Los canales iónicos son fundamentales para la salud y la enfermedad, lo que los convierte en objetivos importantes para el desarrollo de fármacos. Sin embargo, apuntar selectivamente a canales iónicos específicos sigue siendo un desafío importante. Investigadores de Weill Cornell Medicine y la Universidad RMIT en Australia han descubierto aberturas laterales únicas en un tipo de canal iónico, el canal BK. Estas aberturas permiten que las moléculas del fármaco entren selectivamente en el canal. Un artículo publicado recientemente en Nature Chemical Biology detalla el descubrimiento.
Más información sobre los canales iónicos y los canales BK
Los canales iónicos son estructuras en forma de túneles incrustadas en las membranas celulares que controlan el movimiento de moléculas cargadas dentro y fuera de las células y son necesarios para muchos procesos biológicos. Por ejemplo, los canales BK guían el flujo de iones de potasio y las mutaciones genéticas en estos canales se han relacionado con problemas en múltiples sistemas orgánicos.
"Descubrir el sitio en el que una pequeña molécula puede entrar selectivamente en este importante canal iónico es un avance apasionante", afirmó la coautora primera del estudio, Crina Nimigean, Ph.D., profesora de anestesiología, fisiología y biofísica en el Weill Cornell Medical College.
Otro coautor principal del estudio es el Dr. Toby Allen, profesor de la Universidad RMIT en Melbourne, Australia. El primer autor, el Dr. Fan Chen, fue asociado postdoctoral en el Laboratorio Nimigan del Departamento de Anestesiología durante el estudio.
Explora la estructura del canal BK
La Dra. Nimigan y su equipo han estado explorando la estructura y función de los canales BK, tanto directamente como mediante experimentos con versiones bacterianas de MthK, que son más fáciles de estudiar en el laboratorio. Recientemente, observaron que una serie de compuestos bloqueadores de MthK y BK (no adecuados como fármacos pero sí útiles como herramientas de laboratorio) podían entrar y bloquear eficazmente los canales o "poros" de MthK, incluso cuando las imágenes estructurales mostraban que la entrada al poro estaba completamente cerrada.
"Dado que estos compuestos no pueden entrar directamente en el poro en este estado cerrado, queríamos saber cómo lo hacían", dijo el Dr. Nimigan. "Para resolver este enigma, los investigadores recurrieron a métodos de imágenes estructurales, experimentos con MthK normal y mutante y modelos informáticos de la interacción entre compuestos bloqueadores de canales y canales iónicos de MthK en el laboratorio del Dr. Allen".
Descubrieron que cuando MthK está en estado cerrado, aparecen grandes aberturas en ambos lados de su estructura a través de las cuales los compuestos bloqueadores de MthK pueden ingresar al poro conductor de iones. Estas aberturas están ubicadas dentro de la membrana celular, por lo que los compuestos bloqueadores de MthK primero deben viajar una corta distancia dentro de la membrana celular para llegar a estas aberturas.
Los investigadores también observaron a partir de los datos estructurales existentes que hay aberturas laterales o "vallas" en el canal BK similares al canal MthK.
Potencial para el desarrollo selectivo de fármacos.
Los científicos creen que los medicamentos que bloquean o activan los canales BK podrían ayudar a tratar afecciones como la epilepsia y la presión arterial alta. Sin embargo, actualmente no existen fármacos moduladores selectivos del canal BK, en parte porque se sabe poco sobre cómo los cambios en la estructura del canal BK se relacionan con la función del canal. Otro problema es que los fármacos que afectan a los canales BK también pueden interactuar con otros canales iónicos porque a menudo apuntan a la entrada a los canales conductores de potasio, o "poros", que no son tan diferentes de los poros de otros tipos de canales iónicos. Esta interacción indiscriminada puede causar estragos en el organismo.
"Estos poros son exclusivos de los canales de tipo BK, lo que sugiere que futuros fármacos dirigidos a estos sitios podrían funcionar como bloqueadores o activadores selectivos de los canales de BK", dijo el Dr. Nimigan.
Ella y su equipo están planeando experimentos de seguimiento en los canales BK y esperan utilizar sus hallazgos para descubrir compuestos moduladores selectivos de los canales BK que podrían convertirse en fármacos.
Referencia Chen Fan, Emelie Flood, Nattakan Sukomon, Shubhangi Agarwal, Toby W. Allen y Crina M. Nimigean publicaron el artículo en "Nature - Chemical Biology" el 31 de agosto de 2023: "El canal de potasio regulado por calcio bloquea las fenestraciones orientadas a la membrana".
DOI:10.1038/s41589-023-01406-2
Fuente compilada: ScitechDaily