Los investigadores descubrieron que agregar una forma excitable de la proteína Rac2 a los macrófagos, las células inmunes que fagocitan a los patógenos, hacía que los macrófagos fagocitaran a las células T. La nueva tecnología tiene el potencial de mejorar la eficacia de un tratamiento contra el cáncer emergente.

La proteína rac tiene una larga historia. Esta proteína está bien conservada durante la evolución y se cree que está presente en las primeras células nucleadas. A pesar de su edad, los científicos continúan desentrañando sus misterios. En un nuevo estudio, investigadores de la Universidad de California, Santa Bárbara (UCSB) han descubierto más sobre cómo funcionan las proteínas Rac y cómo podrían mejorar potencialmente los tratamientos contra el cáncer.

El genoma humano codifica tres proteínas Rac. Rac1 se expresa ampliamente, Rac2 se expresa principalmente en células que producen componentes sanguíneos (células hematopoyéticas) y Rac3 se expresa principalmente en tejido cerebral. Ya en 1996, los investigadores que estudiaban las moscas de la fruta descubrieron que estas proteínas desempeñan un papel importante en el movimiento celular y que una forma hiperactiva de Rac1, expresada en sólo unas pocas células en la cámara de los huevos de la mosca, destruía todo el tejido.

"La expresión de este Rac activo en sólo seis a ocho células mató un tejido completo que constaba de unas 900 células", dijo Abhinava Mishra, primer autor del estudio.

Este es el resultado de la investigación alcanzado por los investigadores en los años 1990. Hace sólo unos años que las investigaciones comenzaron a sugerir que la fagocitosis podría ser responsable de esta destrucción de tejido.

En 2019, un estudio publicado en la revista Blood informó que tres personas no relacionadas con infecciones recurrentes y deficiencias graves en células T, glóbulos blancos especializados y críticos para el sistema inmunológico, tenían la misma mutación que sobreactivaba Rac2. El estudio también observó que muchos pacientes tenían neutrófilos (células que capturan e ingieren microorganismos invasores) agrandados, lo que sugiere que estaban consumiendo grandes cantidades de material celular.

Después de leer el estudio, Denise Montell, que participó en el estudio de 1996 y es la autora correspondiente de este estudio, se preguntó si la desaparición de las células T se debía a la fagocitosis de las células T por parte de las células inmunes innatas activas en Rac2, como fue el caso en el estudio de Drosophila. Entonces Monteil y otros investigadores recurrieron a los macrófagos, los voraces homólogos de los neutrófilos. Los investigadores cultivaron macrófagos humanos con y sin Rac2 hiperactivo junto con células T y descubrieron que los macrófagos con Rac hiperactivo engullían más células, lo que confirma su hipótesis.

Luego, los investigadores cultivaron células madre de la médula ósea en macrófagos utilizando muestras de médula ósea de ratones con la misma mutación potenciadora de Rac2 que los pacientes del estudio de 2019. Los investigadores realizaron experimentos similares, pero esta vez mezclaron macrófagos y células T con células que tenían una mutación Rac2 y células sin la mutación Rac2. Descubrieron que no solo los macrófagos con Rac activo agotaban significativamente más células T, sino que las células T con Rac2 activo también tenían más probabilidades de agotarse, independientemente de si tenían mutaciones.

A continuación, cultivaron macrófagos con Rac2 activo de la médula ósea de ratones normales y mutantes. Los macrófagos de cada grupo de ratones expresaron un pseudorreceptor o receptor de antígeno quimérico (CAR) diseñado para apuntar a las células B, otro tipo de célula inmune. Descubrieron que los macrófagos con el pseudorreceptor no comían tantas células B; sin embargo, los macrófagos con Rac y CAR hiperactivos comieron el doble de células B que el grupo de macrófagos con solo CAR. La activación de Rac2 también parece aumentar el número de los llamados "superdepredadores" (macrófagos voraces) que comen y matan múltiples células cancerosas.

"Si agrega Rac activo pero no tiene el receptor correcto, no puede hacer nada", dijo Montel.

CAR-T es un tipo de inmunoterapia contra el cáncer que se utiliza actualmente para tratar el cáncer. Utiliza las propias células T del paciente y las modifica, agregando CAR para ayudar a las células a unirse a antígenos de células cancerosas específicas, dirigiéndose así a las células para atacar a las células cancerosas. Esta terapia es muy eficaz contra algunos cánceres, como las leucemias y los linfomas, pero algunos cánceres de tumores sólidos no responden a esta terapia. CAR-M, un nuevo tipo de terapia CAR-T que se basa en macrófagos en lugar de células T, se ha utilizado recientemente en ensayos clínicos y hasta ahora se considera seguro. Sin embargo, una limitación de CAR-M es que los macrófagos CAR tienden a "roer" células en lugar de fagocitos. Por lo tanto, mejorar la fagocitosis de células diana completas es un objetivo importante.

Los investigadores están interesados ​​en utilizar macrófagos CAR mejorados con Rac (que llaman "RaceCAR-M" en la patente proporcionada) para aumentar la eficacia de la terapia CAR-M.

También planean continuar la investigación para determinar si la nueva técnica que han demostrado ser efectiva en el laboratorio se puede aplicar a nuevas colecciones de células inmunes humanas y modelos animales de cáncer. También están explorando cómo funciona Rac2 a nivel molecular.

"Encontramos este misterio de hace 25 años en las moscas de la fruta y lo resolvimos", dijo Montel. "Eso nos ayudó a resolver el misterio de la inmunodeficiencia humana. Luego utilizamos ese conocimiento para mejorar una posible inmunoterapia contra el cáncer. Era sólo un misterio tras otro, y la suerte resultó ser la respuesta a cada uno".

La investigación fue publicada en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS).