Los medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores del bloqueo de puntos de control han demostrado ser eficaces en algunos pacientes con cáncer. Estos medicamentos suprimen la respuesta de las células T del cuerpo y estimulan estas células inmunitarias para que destruyan los tumores. Algunos estudios han demostrado que estos medicamentos funcionan mejor en pacientes cuyos tumores tienen grandes cantidades de proteínas mutadas, lo que los científicos creen que se debe a que estas proteínas proporcionan a las células T una gran cantidad de objetivos para atacar. Sin embargo, para al menos el 50% de los pacientes cuyos tumores tienen una alta carga mutacional, los inhibidores del bloqueo de puntos de control no funcionan en absoluto.

En este tumor de colon, que es muy deficiente en la reparación de errores de coincidencia del ADN debido a mutaciones, las células T (etiquetadas en negro, verde y rojo) se acumulan principalmente en el tejido de soporte (área rosada) y solo unas pocas se infiltran en las células tumorales (islas rodeadas de tejido de soporte). Fuente de la imagen: proporcionada por investigadores.

Un nuevo estudio del MIT revela una posible explicación. En un estudio con ratones, los investigadores descubrieron que medir la diversidad de mutaciones dentro de un tumor era un predictor más preciso de si un tratamiento sería exitoso que medir el número total de mutaciones.

Si se valida en ensayos clínicos, esta información podría ayudar a los médicos a determinar mejor qué pacientes se beneficiarían de los inhibidores del bloqueo de puntos de control.

"Las terapias de puntos de control inmunológico, aunque son muy efectivas en las circunstancias adecuadas, no son efectivas en todos los pacientes con cáncer. Este estudio demuestra claramente el papel de la heterogeneidad genética del cáncer en la determinación de la efectividad de estas terapias", afirmó Tyler Jacks, profesor de biología David Koch y miembro del Instituto Koch para la Investigación del Cáncer del MIT.

Jacks, Peter Westcott, ex postdoctorado del MIT en el laboratorio de Jacks y ahora profesor asistente en el Laboratorio Cold Spring Harbor, e Isidro Cortes-Ciriano, líder del grupo de investigación en el Instituto Europeo de Bioinformática EMBL (EMBL-EBI), son los autores principales del artículo, que se publicó en la revista Nature Genetics el 14 de septiembre.

diversidad mutacional

En todos los tipos de cáncer, un pequeño subconjunto de tumores tiene lo que se llama una carga mutacional tumoral (TMB) alta, lo que significa que tienen una cantidad muy alta de mutaciones en cada célula. Un subconjunto de estos tumores tiene defectos de reparación del ADN, más comúnmente reparación de errores de coincidencia del ADN.

Debido a que estos tumores tienen tantas proteínas mutadas, se consideran candidatos ideales para el tratamiento de inmunoterapia porque proporcionan a las células T una gran cantidad de objetivos potenciales para atacar. En los últimos años, la FDA aprobó un inhibidor del bloqueo de puntos de control llamado pembrolizumab, que activa las células T bloqueando una proteína llamada PD-1, para tratar varios tumores con TMB alto.

Sin embargo, estudios posteriores de pacientes tratados con este fármaco encontraron que más de la mitad de ellos respondieron mal o mostraron solo respuestas transitorias, a pesar de que sus tumores tenían una alta carga mutacional. El equipo del MIT diseñó modelos de ratón que imitan fielmente el desarrollo de tumores con altas cargas de mutaciones para comenzar a explorar por qué algunos pacientes responden mejor que otros.

Estos modelos de ratón portan mutaciones genéticas que impulsan el desarrollo de cáncer de colon y pulmón, así como una mutación que desactiva el sistema de reparación de desajustes del ADN cuando estos tumores comienzan a desarrollarse. Esto hace que el tumor desarrolle muchas mutaciones adicionales. Cuando los investigadores trataron a estos ratones con inhibidores del bloqueo de puntos de control, se sorprendieron al descubrir que ninguno de los ratones respondió bien al tratamiento.

"Verificamos que estábamos inactivando las vías de reparación del ADN de manera muy efectiva, lo que resultó en una gran cantidad de mutaciones", dijo Westcott. "Estos tumores se parecían a los cánceres humanos, pero no estaban más infiltrados por células T y no respondían a la inmunoterapia".

heterogeneidad intratumoral

Los investigadores descubrieron que la falta de respuesta parecía deberse a un fenómeno llamado heterogeneidad intratumoral. Esto significa que, si bien los tumores tienen muchas mutaciones, cada célula del tumor tiende a tener mutaciones diferentes a las de la mayoría de las demás células. Por lo tanto, cada mutación del cáncer es "subclonal", es decir, expresada en una pequeña cantidad de células. ("Mutación" clonal significa expresada en todas las células).

En experimentos adicionales, los investigadores exploraron las condiciones que alteraban la heterogeneidad de los tumores de pulmón en ratones. Descubrieron que los inhibidores del bloqueo de puntos de control eran muy eficaces en tumores con mutaciones clonales. Sin embargo, cuando aumentaron la heterogeneidad mezclando células tumorales con diferentes mutaciones, descubrieron que el tratamiento se volvía menos eficaz.

"Esto nos muestra que la heterogeneidad intratumoral en realidad interfiere con la respuesta inmunitaria, y sólo en los tumores clonales se obtiene realmente una respuesta sólida de bloqueo de los puntos de control inmunitarios", afirmó Westcott.

No se pudo activar

La débil respuesta de las células T parece ocurrir porque las células T simplemente no ven suficiente proteína o antígeno canceroso específico para activarse, dijeron los investigadores. Cuando los investigadores implantaron en ratones tumores que contenían proteínas de nivel subclonal, las proteínas a menudo provocaban fuertes respuestas inmunes, pero las células T no lograron volverse lo suficientemente fuertes como para atacar los tumores.

"Se pueden tener estas células tumorales altamente inmunogénicas que se supone que dan como resultado una profunda respuesta de células T, pero a este bajo nivel clonal se vuelven completamente invisibles y el sistema inmunológico no puede reconocerlas", dijo Westcott. "Las células T no reconocen suficiente antígeno, por lo que no están lo suficientemente preparadas para adquirir la capacidad de matar las células tumorales".

Para ver si estos hallazgos podrían generalizarse a pacientes humanos, los investigadores analizaron datos de dos pequeños ensayos clínicos en pacientes con cáncer colorrectal o gástrico que fueron tratados con inhibidores del bloqueo de puntos de control. Después de analizar las secuencias de los tumores de los pacientes, descubrieron que los pacientes cuyos tumores eran más uniformes respondían mejor al tratamiento.

Conclusión e iluminación

"Nuestra comprensión del cáncer continúa mejorando, lo que conduce a mejores resultados para los pacientes", afirmó Cortes-Ciriano. "Gracias a la investigación avanzada y a los estudios clínicos, las tasas de supervivencia después de un diagnóstico de cáncer han mejorado significativamente en los últimos 20 años. Sabemos que el cáncer de cada paciente es diferente y requiere un enfoque personalizado. La medicina personalizada debe tener en cuenta nuevas investigaciones que nos están ayudando a comprender por qué los tratamientos contra el cáncer funcionan para algunos pacientes pero no para todos".

Los investigadores dicen que los hallazgos también sugieren que tratar a los pacientes con medicamentos que bloquean las vías de reparación de las discrepancias del ADN con la esperanza de crear más mutaciones a las que las células T puedan atacar puede no ayudar y, en cambio, puede ser perjudicial. Uno de los medicamentos se encuentra actualmente en ensayos clínicos.

"Si intentas mutar un cáncer existente que ya tiene muchas células cancerosas en el sitio primario y otras que pueden haberse diseminado por todo el cuerpo, entonces creas una colección súper heterogénea de genomas de cáncer. Nuestros resultados muestran que debido a la alta heterogeneidad intratumoral, las respuestas de las células T están desorganizadas y no responden en absoluto a la terapia de puntos de control inmunológico".