Un equipo de investigación ha descubierto una forma de aumentar la eficacia de la inmunoterapia con células CAR-T inhibiendo los mecanismos metabólicos, prolongando así la capacidad de las células para combatir el cáncer. El estudio encontró que bloquear este mecanismo de las células CAR-T les ayuda a convertirse en linfocitos T de memoria, proporcionando así una protección inmune antitumoral más duradera.
Investigadores del oeste de Suiza han descubierto cómo mejorar la capacidad antitumoral de las células CAR-T, una "súper célula" inmune artificial que podría usarse para combatir los cánceres de sangre.
Entre las inmunoterapias existentes, el uso de células "CAR-T" para tratar ciertos cánceres de la sangre ha demostrado una eficacia significativa, pero sólo la mitad de los pacientes reciben este tratamiento. Una de las principales razones es la disfunción prematura de estas células inmunes que han sido diseñadas in vitro.
Un equipo de investigación colaborativo de la Universidad de Ginebra (UNIGE), la Universidad de Lausana (UNIL), el Hospital Universitario de Ginebra (HUG) y el Hospital Universitario del Cantón de Vaud (CHUV), todos parte del Centro Oncológico Suizo Lehmann (SCCL), ha encontrado una manera de prolongar la función de las células CAR-T. Al inhibir un mecanismo metabólico muy específico, el equipo de investigación creó con éxito células CAR-T con memoria inmune mejorada que podrían combatir las células tumorales durante más tiempo.
Estos resultados muy prometedores se publicaron recientemente en la revista Nature.
La inmunoterapia con células CAR-T consiste en extraer células inmunitarias (normalmente linfocitos T) de pacientes con cáncer, modificarlas en el laboratorio para mejorar su capacidad de reconocer y combatir las células tumorales y luego reinyectarlas en el paciente. Sin embargo, como ocurre con otros tipos de inmunoterapia, muchos pacientes no responden al tratamiento o recaen.
Las células CAR-T deben propagarse a gran escala antes de poder ser administradas, explica Mathias Wenes, investigador que coordinó el estudio. La combinación de la historia clínica del paciente y el proceso de expansión agota las células: alcanzan un estado de diferenciación terminal, provocando el final de su ciclo vital sin darles tiempo para actuar. Trabaja en el laboratorio del Profesor Denis Migliorini, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Iquique y Departamento de Oncología, Instituto Tecnológico de Harbin.
Mecanismos comunes de las células cancerosas y las células inmunes.
En ausencia de oxígeno, las células cancerosas adoptan un mecanismo de supervivencia muy específico: metabolizan el aminoácido glutamina como fuente de energía alternativa mediante una reacción química llamada 'carboxilación reductora'. ''El metabolismo de las células inmunitarias y del cáncer es bastante similar, lo que les permite proliferar rápidamente. De hecho, aquí descubrimos que las células T también utilizan este mecanismo", explica Alison Jaccard, primera autora del estudio y estudiante de doctorado en el laboratorio del profesor Ping-Chih Ho en el Departamento de Oncología de UNIL-CHUV.
Para estudiar el papel de la carboxilación reductora, los científicos inhibieron este mecanismo en células CAR-T en modelos de ratón de dos cánceres de la sangre: leucemia y mieloma múltiple. "Nuestras células CAR-T modificadas se reprodujeron normalmente y no perdieron su capacidad de ataque, lo que sugiere que la carboxilación reductora no es importante para ellas", concluyó Mathias-Venes.
Curar ratones con estas células CAR-T
Es más, los ratones tratados con este método casi se curaron de su cáncer, un resultado que superó con creces las expectativas del equipo. Sin carboxilación reductora, las células ya no se diferencian tan bien como antes y pueden mantener la función antitumoral por más tiempo. "Es más, y esto es fundamental para nuestro descubrimiento, tienden a convertirse en linfocitos T de memoria, células inmunes que retienen la memoria de los elementos tumorales que necesitan ser atacados".
Los linfocitos T de memoria desempeñan un papel clave en las respuestas inmunitarias secundarias. Conservan la memoria de patógenos encontrados anteriormente y pueden reactivarse cuando el patógeno reaparece (como virus, pero también como patógeno tumoral) para brindar una protección inmune más duradera. El mismo principio se aplica a las células CAR-T: cuanto mayor sea el número de células de memoria, más eficaz será la respuesta antitumoral y mejor será el efecto clínico. Por tanto, el estado de diferenciación de las células CAR-T es un factor clave en el éxito del tratamiento.
El ADN de cada una de nuestras células mide unos dos metros de largo cuando está desplegado. Para encajar en el pequeño núcleo de la célula, el ADN se empaqueta alrededor de proteínas llamadas histonas. Para que se produzca la transcripción genética, es necesario desplegar regiones específicas del ADN, y esto se logra cambiando las proteínas histonas.
Cuando las células T se activan, las histonas cambian. Por un lado, condensan el ADN e impiden la transcripción genética, asegurando la longevidad. Por otro lado, abren el ADN, permitiendo que la transcripción genética impulse sus funciones inflamatorias y letales. La carboxilación reductora actúa directamente sobre la generación de metabolitos, es decir, cambia los pequeños elementos químicos de las histonas, afectando así el empaquetamiento del ADN e impidiendo la entrada de genes de longevidad. La inhibición de la carboxilación reductora mantiene abiertos estos genes y promueve su conversión en CAR-T de memoria de larga duración.
¿Está la aplicación clínica a la vuelta de la esquina?
"El inhibidor que los científicos utilizaron para bloquear la carboxilación reductora es un fármaco ya aprobado para el tratamiento de ciertos cánceres. Por lo tanto, proponemos reutilizarlo para ampliar su uso y cultivar células CART más potentes in vitro. Por supuesto, será necesario probar su eficacia y seguridad en ensayos clínicos, pero tenemos grandes esperanzas", concluyeron los autores.
Sin la red establecida por el Centro Oncológico Lehmann en Suiza, este trabajo potencialmente traducible nunca habría sido posible. De hecho, nada menos que cuatro laboratorios del Instituto Lehmann han unido fuerzas para este influyente proyecto: son: el Instituto de la UNESCO para el Aprendizaje Permanente (UNIL), el Centro Francés de Estudios Avanzados (CHUV), la Université de Supérieure des Engineering Supérieures (UNIGE) francesa y el Instituto Alemán de Educación Superior (HUG). Las alianzas entre estas instituciones facilitan la colaboración entre grupos de investigación, resultando en sinergias en áreas complementarias (metabolismo tumoral, inmunología tumoral, ingeniería de células inmunes).