Los investigadores han descubierto un epítopo importante en el receptor CD95 que desencadena la muerte celular programada y puede facilitar el tratamiento del cáncer. Estos hallazgos son fundamentales para futuras estrategias de tratamiento. Un equipo de investigadores del Centro Integral del Cáncer de UC Davis ha descubierto un epítopo clave (una porción de una proteína que activa proteínas más grandes) en el receptor CD95 que causa la muerte celular. Esta nueva capacidad de desencadenar la muerte celular programada puede abrir la puerta a mejores tratamientos contra el cáncer.
Los resultados de la investigación se publicaron recientemente en la revista Cell Death & Differentiation.
El receptor CD95, también conocido como Fas, a menudo se denomina "receptor de la muerte". Estas estructuras proteicas se encuentran dentro de las membranas celulares y, una vez activadas, liberan señales que hacen que la célula se autodestruya. La modulación de Fas también podría ampliar los beneficios de la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) a tumores sólidos como el cáncer de ovario.
"Identificamos el epítopo más crítico para la señalización citotóxica de Fas y la función antitumoral de las células CART", dijo Jogender Tushir-Shingh, profesor asociado del Departamento de Microbiología e Inmunología Médica y autor principal del estudio. "Los estudios anteriores dirigidos a este receptor no han tenido éxito. Pero ahora que hemos identificado este epítopo, puede ser posible encontrar tratamientos dirigidos a Fas en los tumores".
Encontrar mejores tratamientos contra el cáncer
El cáncer generalmente se trata con cirugía, quimioterapia y radioterapia. Estos tratamientos pueden ser eficaces inicialmente, pero en algunos casos, los cánceres resistentes a los medicamentos tienden a recaer. Las inmunoterapias, como la inmunoterapia basada en células CART y los anticuerpos activadores de moléculas del receptor de puntos de control inmunológico, se han mostrado muy prometedores para romper este ciclo. Pero sólo pueden ayudar a un número muy pequeño de pacientes, especialmente aquellos con tumores sólidos como el cáncer de ovario, de mama triple negativo, de pulmón y de páncreas.
Las células T son un tipo de célula inmune. La terapia con células CART injerta las células T de un paciente con anticuerpos específicos dirigidos a tumores, modificando así las células T para atacar los tumores. Estas células T diseñadas son eficaces contra la leucemia y otros cánceres de la sangre, pero han tenido problemas contra los tumores sólidos. La razón es que el microambiente del tumor es bueno para bloquear las células T y otras células inmunitarias.
Las células tumorales con antígeno positivo (izquierda, azul) son objetivos directos de las células CART (rojo claro) debido al contacto de alta afinidad entre el anticuerpo y el antígeno. Por el contrario, las células tumorales con antígeno negativo (dorado claro, imagen de la derecha) mueren mediante la destrucción de "espectadores" mediada por Fas. Se espera que los pacientes con cáncer con alta expresión de Fas respondan mejor a la inmunoterapia. Fuente de la imagen: Universidad de California, Davis
"Estos tumores a menudo se denominan tumores fríos porque las células inmunitarias simplemente no pueden penetrar el microambiente para producir efectos terapéuticos", dijo Tuhil-Singh. "No importa qué tan bien lo diseñemos si los anticuerpos que activan el receptor inmunológico y las células T no pueden llegar a las células tumorales. Por eso necesitamos crear espacios donde las células T puedan infiltrarse".
Los receptores de muerte hacen exactamente lo que su nombre implica: cuando se dirigen a ellos, desencadenan la muerte celular programada en las células tumorales. Ofrecen una posible solución para matar simultáneamente las células tumorales y allanar el camino para inmunoterapias y terapias con células CART más efectivas.
El desarrollo de fármacos que mejoren la actividad de los receptores de la muerte podría proporcionar una importante arma antitumoral. Sin embargo, aunque las compañías farmacéuticas han tenido cierto éxito apuntando al receptor de muerte 5, todavía no se ha iniciado ningún ensayo clínico con ningún agonista de Fas. Estos hallazgos tienen el potencial de cambiar eso.
el objetivo correcto
Si bien Fas desempeña un papel crucial en la regulación de las células inmunitarias, Tuhil-Singh y sus colegas sabían que si encontraban los epítopos correctos, podría ser posible atacar selectivamente las células cancerosas. Habiendo identificado este epítopo específico, él y otros investigadores ahora pueden diseñar una nueva clase de anticuerpos que se unen selectivamente a Fas y lo activan, destruyendo potencialmente células tumorales específicamente.
Estudios adicionales en modelos animales y ensayos clínicos en humanos han demostrado que la señalización de Fas es fundamental para el éxito de CART, especialmente en tumores genéticamente heterogéneos. Los tumores genéticamente heterogéneos contienen una mezcla de diferentes tipos de células y responden de manera diferente al tratamiento.
Los agonistas de Fas pueden producir un efecto espectador de CAR-T, en el que el tratamiento destruye las células cancerosas que carecen de la molécula a la que se dirigen los anticuerpos dirigidos al tumor. En otras palabras, la activación de Fas puede destruir las células cancerosas y mejorar la eficacia de CAR-T, lo que puede ser un gran avance en la lucha contra los tumores.
De hecho, los estudios han demostrado que los tumores con mutaciones en los epítopos del receptor Fas no responden en absoluto al CART. El descubrimiento podría conducir a nuevas pruebas para determinar qué pacientes se beneficiarían más de la inmunoterapia celular CART.
"Debemos comprender el estado de Fas de los pacientes, en particular las mutaciones que rodean los epítopos encontrados, antes de considerar administrarles CART", afirmó Tushir-Singh. "Esta es una señal clara de la eficacia de la terapia CART para los espectadores. Pero lo más importante es que sienta las bases para el desarrollo de anticuerpos que activan Fas, matan selectivamente las células tumorales y potencialmente respaldan la terapia con células CART para tumores sólidos".