A través de experimentos con minicerebros y ratones cultivados en laboratorio, los investigadores han descubierto que la infección por SARS-CoV-19 provoca la acumulación de células "zombies", lo que provoca el envejecimiento cerebral prematuro asociado con el COVID-19 prolongado (algunos lo llaman "niebla mental"). Los investigadores también han encontrado un fármaco que puede revertir este envejecimiento prematuro asociado al virus.
Aunque el SARS-CoV-2 es principalmente un patógeno viral respiratorio, también puede producir una variedad de complicaciones neurológicas después de la fase aguda. El COVID prolongado, a menudo asociado con deterioro cognitivo o confusión mental, es una complicación notable y existe evidencia sustancial de que los pacientes con COVID-19 experimentan cambios significativos en la estructura cerebral.
Si bien las investigaciones respaldan el papel de las células senescentes o "zombis" (células que han dejado de dividirse) en las enfermedades neurodegenerativas y el deterioro cognitivo que se produce con el envejecimiento, su contribución al envejecimiento cerebral asociado con la COVID-19 no está clara. Esto llevó a investigadores del Instituto Australiano de Bioingeniería y Nanotecnología (AIBN) de la Universidad de Queensland (UQ) a estudiar los efectos de diferentes variantes del SARS-CoV-2 en el tejido cerebral y a buscar fármacos que pudieran revertir el proceso.
"Descubrimos que la COVID-19 acelera la aparición de células 'zombis' o senescentes, que se acumulan naturalmente en el cerebro a medida que envejecemos", afirma Julio Aguado, primer autor y correspondiente del estudio. "Se sabe que las células senescentes causan inflamación y degeneración de los tejidos, lo que hace que los pacientes desarrollen deterioros cognitivos como confusión mental y pérdida de memoria".
Los investigadores plantearon la hipótesis de que el envejecimiento cerebral inducido por el SARS-CoV-2 está relacionado con los efectos neuroinflamatorios del virus durante la fase aguda. Para probar su hipótesis, los investigadores analizaron los cerebros de pacientes que murieron por COVID-19 grave o por causas no infecciosas ni neurológicas. Descubrieron que la cantidad de células positivas para la proteína p16 aumentaba más de siete veces en el cerebro de los pacientes con COVID-19 en comparación con los controles. La senescencia celular a menudo se caracteriza por la expresión de p16, y los hallazgos sugieren que el SARS-CoV-2 tiene el potencial de desencadenar la senescencia celular, lo que lleva a un deterioro cognitivo y acelera los procesos neurodegenerativos asociados con el COVID prolongado.
Luego, los investigadores utilizaron células madre embrionarias para generar organoides cerebrales (modelos cerebrales en miniatura de laboratorio) y sometieron los organoides a envejecimiento fisiológico durante ocho meses antes de probar la eficacia de los senolíticos, o medicamentos que eliminan las células senescentes.
"Utilizamos tejido de órganos cerebrales para examinar una variedad de fármacos terapéuticos, buscando fármacos que puedan eliminar las células senescentes", dijo Aguado.
Descubrieron cuatro fármacos que eliminan selectivamente las células senescentes: Navitoclax, ABT-737, fisetina y la combinación de dasatinib y quercetina (D+Q). Navitoclax y ABT-737 inhiben la proteína Bcl-2, induciendo así la apoptosis o muerte celular programada en células senescentes. Fisetina y D+Q pueden atravesar la barrera hematoencefálica y eliminar las células senescentes del cerebro. Los tejidos de órganos senescentes se expusieron a dos dosis (quincenalmente) de Navitoclax, ABT-737 o D+Q y luego se sometieron a un análisis de secuenciación masiva de ARN.
En comparación con Navitoclax y ABT-737, D+Q tiene un alcance de acción más amplio y puede aliviar múltiples vías proinflamatorias exclusivas del envejecimiento celular. Además de actuar como agente senolítico, D+Q restauró la edad de expresión genética del tejido de órganos de nueve meses a un nivel comparable al del tejido de órganos de ocho meses. Los cambios en la expresión genética inducidos por el tratamiento con D+Q se correlacionaron positivamente con las características de las intervenciones que prolongan la vida, como la restricción calórica, lo que sugiere que el fármaco tiene un papel de promoción de la salud al abordar el envejecimiento celular. En definitiva, esta terapia rejuvenece el tejido cerebral del órgano.
Además del envejecimiento cerebral normal, los investigadores infectaron tejido de órganos cerebrales con variantes del SARS-CoV-2 y descubrieron que provocaban un aumento significativo de la senescencia celular, especialmente la variante Delta. La expresión del ARN viral del SARS-CoV-2 se redujo significativamente después del tratamiento de organismos infectados con senolíticos.
Luego, los investigadores realizaron experimentos en ratones infectados con la variante Delta del SARS-CoV-2. En comparación con el grupo de control, la tasa de supervivencia de los ratones mejoró significativamente después del tratamiento con fisetina o D+Q, y la mediana de vida se extendió en un 60%. Todas las intervenciones de envejecimiento redujeron significativamente las características de la enfermedad relacionada con la COVID, especialmente en el grupo de tratamiento D+Q, incluidas reducciones en p16 y citoquinas proinflamatorias. Al igual que con los experimentos con organoides, los investigadores encontraron que la expresión del gen viral se redujo significativamente en los ratones tratados con el agente senolítico en comparación con los ratones no tratados, y los ratones infectados mostraron una expresión del gen senolítico reducida a niveles comparables a los de los cerebros no infectados.
"Se necesita más investigación para comprender completamente los mecanismos, pero este estudio marca un paso importante en nuestra comprensión de la intrincada relación entre la infección viral, el envejecimiento y la salud neurológica", afirmó Aguado. "A largo plazo, podemos esperar que estos medicamentos se utilicen ampliamente para tratar el síndrome posinfeccioso agudo persistente causado por infecciones virales como la COVID-19".
Los investigadores afirman que el uso de tejido cerebral les permite realizar estudios éticos que serían prácticamente difíciles de realizar en seres humanos, y que el mismo enfoque podría utilizarse para estudiar otras enfermedades neurodegenerativas asociadas al envejecimiento.
Ernst Wolvetang, uno de los coautores del estudio, dijo: "Nuestro estudio es un buen ejemplo de cómo los modelos de cerebro humano pueden acelerar la detección preclínica de terapias - al mismo tiempo que avanzan hacia pruebas sin animales - y podría tener impactos globales. El mismo método de detección de fármacos también podría ayudar a la investigación de la enfermedad de Alzheimer, así como una variedad de enfermedades neurodegenerativas donde el envejecimiento es un factor".
La investigación fue publicada en la revista NatureAging.