Resumen:
Después de tomar un medicamento utilizado originalmente para tratar la fibrosis pulmonar, el paciente rejuveneció 3 años después de tomarlo durante 4 semanas. Este fármaco ha estado vinculado a la IA desde el principio: la IA primero determina a qué objetivo debe dirigirse la fibrosis pulmonar y luego la IA generativa diseña las moléculas del fármaco correspondientes.
La historia no está muy lejos de nosotros. Insilico, que lo fabricó, tiene su oficina principal en Hong Kong, y su importante equipo responsable del descubrimiento de nuevos fármacos y de la investigación y el desarrollo tiene su sede en Zhangjiang, Pudong y Shanghai desde hace mucho tiempo. Hace unos años, la IA seleccionó un objetivo llamado TNIK a partir de datos masivos de enfermedades. Ahora este juicio se ha convertido en un fármaco real y ha llegado a la segunda mitad de los ensayos clínicos.
En julio de este año, Insilico anunció que rentosertib había entrado oficialmente en ensayos clínicos de fase III y planea reclutar aproximadamente 320 pacientes con fibrosis pulmonar en 47 centros.
Justo cuando este fármaco pulmonar seguía avanzando hacia el final del mercado, los investigadores encontraron una señal inesperada en las muestras de sangre sobrantes de la Fase IIa anterior.
42 pacientes, seis conjuntos diferentes de "relojes de envejecimiento" apuntan en la misma dirección:
Su sangre parece más joven.
De esta manera, un medicamento pulmonar descubierto por la IA se relacionó repentinamente con el "antienvejecimiento".
01
El objetivo elegido por la IA hace unos años ha llegado a la Fase III
Antes de que un fármaco pueda ser investigado oficialmente, primero debe encontrar un objetivo biológico digno de intervención. Puede ser una proteína, un receptor o una vía de señalización estrechamente relacionada con el proceso de la enfermedad.
Este objeto es el "objetivo" de la droga.
El problema es que hay miles de proteínas en el cuerpo humano y las enfermedades involucran una gran cantidad de genes, células y vías de señalización. En el pasado, encontrar nuevos objetivos dependía de una investigación básica a largo plazo, acumulando evidencia capa por capa y luego, poco a poco, decidir en qué dirección valía la pena apostar.
Como dice el refrán, primero dibuja el objetivo y luego dispara la flecha. Si hay un problema con el juicio del objetivo, la investigación y el desarrollo posteriores del fármaco definitivamente saldrán mal.
Se puede decir que la IA ha desempeñado un papel importante en la búsqueda de objetivos.
Puede leer genomas, transcriptomas, proteomas, bases de datos de enfermedades, artículos y redes biológicas al mismo tiempo, y encontrar qué proteínas y enfermedades tienen vínculos dignos de verificación adicional a partir de información que va mucho más allá de lo que los humanos pueden procesar una por una.
En los últimos años, la participación de la IA en el descubrimiento de objetivos se ha convertido en una de las direcciones importantes de los productos farmacéuticos de IA. Nature Reviews Drug Discovery, la principal revista de revisión en el campo de la investigación y el desarrollo de medicamentos, incluso publicó una revisión este año para discutir la participación de la IA en la identificación de objetivos, creyendo que está desempeñando un papel cada vez más importante en este vínculo. Sin embargo, también enfatizó que el establecimiento real de un objetivo depende en última instancia de la verificación experimental e incluso clínica.
En este campo, BenevolentAI y AstraZeneca llevan mucho tiempo utilizando gráficos de conocimiento y aprendizaje automático para detectar nuevos objetivos a partir de datos complejos sobre enfermedades como la enfermedad renal crónica, la fibrosis pulmonar y otras direcciones; Recursion también ha utilizado datos fenotípicos a gran escala y aprendizaje automático para encontrar nuevos mecanismos de enfermedades, como su REC-4881. El descubrimiento clave detrás de esto es que su plataforma ha identificado que "la inhibición de MEK1/2 puede tratar la poliposis adenomatosa familiar", y ahora ha avanzado a la Fase II.
No es nuevo que la IA ayude a las personas a encontrar objetivos. La verdadera dificultad es avanzar en la investigación.
El objetivo seleccionado por el algoritmo primero debe verificarse experimentalmente; una vez establecida la verificación, alguien debe diseñar una molécula verdaderamente utilizable a su alrededor y luego pasar por toxicología, experimentos con animales, Fase I y Fase II para demostrar que no es sólo "teóricamente razonable".
Muchos objetivos descubiertos por la IA quedarán atrapados en algún punto intermedio.
La fase I analiza principalmente la seguridad y la fase II comienza con señales y dosis de eficacia; En la fase III, a menudo se reclutan cientos o incluso miles de pacientes y se los compara con un placebo o un tratamiento estándar en condiciones más cercanas a las condiciones clínicas reales. En este nivel, las respuestas anteriores que parecían "naturales" a decenas de personas a menudo tienen que volver a verificarse. Los efectos terapéuticos aparentemente obvios pueden diluirse con muestras más grandes, y pueden surgir por primera vez reacciones adversas no expuestas en muestras pequeñas.
Debido a esto, la Fase III suele ser una de las etapas más críticas, costosas y costosas antes de que un medicamento salga al mercado.
Lo más notable de Insilico esta vez es que ha llevado a rentosertib a ensayos clínicos de fase III. La compañía afirma que este es el primer caso en el que "la IA descubre nuevos objetivos + la IA generativa diseña nuevas moléculas" entra en la etapa clínica crítica.
Esta ruta se puede seguir alrededor de 2019. En ese momento, Insilicon todavía estaba usando objetivos conocidos como DDR1 (receptor de dominio discoide 1) para demostrar si la IA generativa "puede diseñar moléculas". Ese año, utilizaron IA para generar moléculas candidatas para DDR1 en 21 días y completaron la verificación in vivo e in vitro, pero fue más como una demostración de capacidad. Las preguntas las hacían personas, y la IA solo se encargaba de resolverlas.
Insilicon no se contenta con encontrar moléculas alrededor de objetivos conocidos, sino que también utiliza su plataforma de descubrimiento de objetivos mediante IA, PandaOmics, para encontrar nuevas direcciones de tratamiento directamente a partir de datos de enfermedades. La fibrosis pulmonar idiopática se convirtió en un campo de pruebas, y la IA finalmente empujó a TNIK (quinasa que interactúa con TRAF2 y NCK, una proteína quinasa involucrada en la señalización celular) al frente.
Luego, a finales de 2020, las moléculas candidatas diseñadas en torno a TNIK se identificaron oficialmente como candidatos a fármacos preclínicos, lo que significa que han sido seleccionadas entre una gran cantidad de moléculas candidatas y están listas para ingresar a experimentos sistémicos con animales y su posterior desarrollo clínico.
Pasaron menos de 18 meses desde el inicio del descubrimiento del objetivo hasta la creación de este fármaco candidato. A continuación, le toca al cuerpo humano responder si esta respuesta es confiable o no.
En febrero de 2022, este fármaco, posteriormente denominado rentosertib, entró en ensayos clínicos de fase I; En julio de 2023, se lanzó oficialmente la Fase IIa en China, y 71 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática recibieron 12 semanas de tratamiento.
En julio de este año, este fármaco lanzó oficialmente la fase III de verificación clínica a gran escala.
Sin embargo, este no es el primer fármaco que involucra IA que alcanza la Fase III.
Hace menos de un mes, Moderna y Merck anunciaron un caso que se acercaba al final de la línea.
El 19 de agosto, las dos compañías anunciaron que la terapia personalizada contra el cáncer con ARNm intismeran autogene (V940/mRNA-4157) combinada con Keytruda logró resultados positivos en el ensayo de fase III sobre melanoma INTERpath-001. El ensayo reclutó a 1.137 pacientes con melanoma en estadio IIB-IV que habían sido extirpados completamente mediante cirugía pero que aún tenían un alto riesgo de recurrencia. Los resultados mostraron que la terapia combinada fue mejor que Keytruda sola en los dos indicadores clave de supervivencia libre de recurrencia y supervivencia libre de metástasis a distancia. Moderna dijo que esta es la primera vez que una terapia neoantígena personalizada obtiene resultados positivos de Fase III.
El papel que desempeña la IA en este caso también es muy específico: el tumor de cada paciente con cáncer puede contener una gran cantidad de mutaciones diferentes. Moderna secuenciará el tumor y la sangre del paciente y luego utilizará un conjunto de algoritmos de inteligencia artificial para descartar de estas mutaciones hasta 34 "neoantígenos" que tienen más probabilidades de activar el sistema inmunológico y, finalmente, personalizará una terapia de ARNm de acuerdo con las diferentes combinaciones de mutaciones de cada persona.
No es la misma ruta farmacéutica de IA que rentosertib. El problema que enfrenta el primero es "con tantas mutaciones en un paciente, cuál debería ser seleccionado para fabricar una vacuna", mientras que el segundo es más similar a "con tantas proteínas y vías detrás de una enfermedad, cuál es digna de ser desarrollada como un nuevo objetivo farmacológico".
Pero cuando se juntan los dos proyectos, podemos ver que las respuestas dadas por la participación de la IA están pasando de las computadoras y los primeros experimentos a los ensayos clínicos de Fase III que realmente determinan el destino del fármaco.
02
Un medicamento para los pulmones que hace que la sangre "parezca más joven"
Justo cuando rentosertib se preparaba para someterse a la prueba de Fase III, los investigadores encontraron una señal inesperada en las muestras de sangre dejadas en la Fase IIa anterior:
Cuarenta y dos pacientes, seis conjuntos diferentes de "relojes de envejecimiento", finalmente captaron la señal de moverse en la dirección "más joven".
El más consistente de estos fue el grupo de dosis de 30 mg dos veces al día, con cinco de seis series de relojes apuntando a "más joven" en la semana 4. En el grupo de 60 mg una vez al día, los cuatro conjuntos de relojes basados en el entrenamiento de la edad real dieron una disminución de edad prevista de aproximadamente 2,7 a 3,5 años.
En otras palabras, lo antes mencionado "comer durante 4 semanas te hace 3 años más joven" no es del todo una metáfora; al menos a juzgar por los indicadores proteómicos, el "rejuvenecimiento" es realmente posible.
La juventud aquí depende principalmente del estado general de miles de proteínas en la sangre.
El equipo de investigación volvió a analizar las muestras de sangre que quedaron del ensayo clínico de Fase IIa. Finalmente, se incluyeron cuarenta y dos pacientes en el análisis proteómico, a quienes se les tomaron muestras de sangre antes de tomar el fármaco, así como en las semanas 2, 4 y 12.
Los investigadores midieron miles de estas proteínas a la vez y pusieron los datos en seis "relojes de envejecimiento proteómico" desarrollados de forma independiente.
El llamado reloj de envejecimiento puede entenderse como un modelo de predicción de la edad. A medida que las personas envejecen, muchas proteínas de la sangre mostrarán cambios relativamente estables.
Es un poco como "adivinar tu edad mirando tu cara": las personas de diferentes edades suelen mostrar algunos cambios regulares en las arrugas, el estado de la piel y la estructura facial. Una vez que el modelo ha visto suficientes datos sobre personas de diferentes edades, puede estimar la edad aproximada de una persona en función de estas características.
El reloj proteómico del envejecimiento hace algo similar, excepto que en lugar de mirar caras, observa combinaciones de cientos o miles de proteínas en la sangre.
Entonces, lo que realmente se preguntan los investigadores es: después de tomar rentosertib, ¿la sangre de estos pacientes se parece más a la de los jóvenes o a la de los ancianos en el nivel de proteínas?
La respuesta, al menos en la semana 4, apunta de manera muy consistente a lo primero.
En este punto, debo mencionar que este problema no fue algo en lo que los investigadores pensaron después del hecho.
Por un lado, la fibrosis pulmonar idiopática en sí misma es una enfermedad altamente relacionada con la edad, y la razón por la que Insilico se centró inicialmente en TNIK no es solo porque esté relacionada con la fibrosis. En los primeros análisis, TNIK también se relacionó con múltiples mecanismos clásicos de envejecimiento.
Por otro lado, Insilicon ha estado realizando investigaciones sobre el envejecimiento y la longevidad durante mucho tiempo, por lo que durante el ensayo clínico de Fase IIa, el equipo de investigación dejó muestras de sangre continuas con anticipación, con la esperanza de ver si un medicamento originalmente utilizado para tratar los pulmones enfrentaría el problema del "antienvejecimiento".
Curiosamente, la señal de "juventud" encontrada esta vez y la mejora en la función pulmonar no se superponen completamente.
En la fase IIa anterior, la mejora más evidente en la función pulmonar se produjo en el grupo de dosis de 60 mg una vez al día; pero el cambio más estable en el reloj del envejecimiento se produjo en el grupo de 30 mg dos veces al día. Luego, los investigadores compararon los cambios en la FVC, o capacidad vital forzada, con los cambios en la edad biológica prevista y descubrieron que no había una fuerte correlación entre los dos.
Esto significa que la sangre parece más joven, al menos no se puede explicar simplemente como "sólo porque la enfermedad pulmonar está mejor".
El equipo de investigación también comparó los cambios en las proteínas en estos pacientes con la trayectoria natural de envejecimiento de más de 50.000 personas mayores en el Biobanco Británico. En el grupo que tomó 30 mg dos veces al día, algunos de los cambios en las proteínas fueron de hecho opuestos al envejecimiento normal.
Un fármaco utilizado originalmente para tratar la fibrosis pulmonar tiene una hipótesis completamente diferente:
¿Cambiará algo más que los pulmones?
03
"3 años más joven", lejos de la realidad
¿Hasta dónde está el antienvejecimiento?
Como se mencionó anteriormente, Insilicon ha estado realizando investigaciones sobre el envejecimiento y la longevidad durante mucho tiempo.
Esto es inseparable del fundador Alex Zhavoronkov, quien es un típico "longevista" en este campo. Zhavoronkov dejó la industria de TI cuando tenía unos 24 años y se dedicó a la investigación sobre envejecimiento. La razón es muy simple: si los humanos realmente queremos algún día adentrarnos más en el universo, primero debemos vivir más tiempo.
Ha recorrido este camino durante más de 20 años.
En declaraciones recientes, ha enfatizado repetidamente que los humanos ya pueden salir al espacio, comunicarse con las máquinas y crear mundos virtuales, pero todavía les resulta muy difícil vivir unos años más.
Frente a este resultado de "3 años menos", Zhavoronkov parecía bastante comedido.
En una entrevista con el Wall Street Journal, Zhavoronkov echó agua fría directamente a la afirmación de que "la IA pronto duplicará la esperanza de vida humana". Él cree que ningún fármaco ha sido sometido todavía a ensayos clínicos rigurosos en humanos y se ha demostrado que realmente prolonga la vida humana.
Sin embargo, también afirmó que si el objetivo se reduce de "duplicar la esperanza de vida" a "revertir parte de la edad biológica", cree que no es del todo imposible en los próximos diez años.
Y la pregunta que este artículo realmente necesita responder está aquí:
¿Qué significan los seis juegos de relojes antiguos que se vuelven a unir?
En primer lugar, la muestra es pequeña. Este análisis proteómico terminó con sólo 42 pacientes con fibrosis pulmonar. Después de dividirse en cuatro grupos, solo había entre 9 y 11 personas en cada grupo. Aunque los seis conjuntos de relojes tienen la misma dirección, siguen analizando el mismo lote de pacientes y el mismo conjunto de datos proteómicos.
Seis modelos que arrojan respuestas similares son ciertamente más convincentes que simplemente elegir el resultado más atractivo, pero eso no significa que seis experimentos independientes hayan replicado el resultado.
La cuestión más crítica es que la fibrosis pulmonar en sí misma cambia una gran cantidad de proteínas relacionadas con la inflamación, el metabolismo y la reparación de tejidos.
La "juventud" que ven los investigadores, ¿el medicamento realmente toca el núcleo del envejecimiento, o es simplemente que después de que la enfermedad mejora, la sangre naturalmente se acerca más al estado de los jóvenes sanos? Esta pregunta es también una de las más frecuentes durante la revisión por pares de artículos.
Aunque los autores han presentado alguna evidencia de que la señal "más joven" y la función pulmonar mejorada no están completamente sincronizadas, esto no es suficiente para descartar otra explicación más común. Después de todo, la FVC sólo puede reflejar una parte de la función pulmonar. La fibrosis pulmonar también afecta a una gran cantidad de sistemas como la inflamación, el metabolismo y la reparación de tejidos, y estos cambios también se reflejarán en las proteínas sanguíneas.
El artículo finalmente admitió que los datos existentes no pueden separar verdaderamente el "efecto antienvejecimiento" de los "cambios asociados causados por la mejora de la enfermedad".
También hay un detalle menos bonito, pero muy importante: la señal "más joven" más evidente se concentra en la cuarta semana, pero no desciende por completo a medida que se continúa tomando el medicamento.
Para la semana 12, algunos de los efectos del reloj del envejecimiento han disminuido. Durante la revisión por pares, los revisores también preguntaron específicamente: si el fármaco realmente continúa cambiando el proceso de envejecimiento, ¿por qué los resultados más bellos aparecen en un momento intermedio?
Por lo tanto, este estudio ahora se denomina más apropiadamente una señal antienvejecimiento exploratoria, que está lejos de "demostrar que el antienvejecimiento sea eficaz".
Vadim Gladyshev, un experto en envejecimiento de Harvard entrevistado por el New York Times, también utilizó una escala similar. Considera que se trata de una señal muy clara de "predicción del declive biológico de la edad", pero también subraya que la muestra es pequeña, que el reloj del envejecimiento todavía tiene limitaciones y que este fármaco aún no ha verificado este efecto en personas sanas.
La IA ciertamente aún no ha encontrado el elixir de la vida.
Pero esto todavía deja mucho espacio para la imaginación. Lo más interesante de rentosertib no es que retroceda temporalmente un número tres años, sino que une varias cosas que originalmente estaban muy separadas:
La IA primero propone un objetivo a partir de datos biológicos complejos y luego la IA generativa diseña moléculas en torno a este objetivo. Una vez que el fármaco ingresa al cuerpo humano, los investigadores comienzan a preguntarse: además de tratar una enfermedad específica, ¿cambiará también algunos procesos subyacentes del envejecimiento?
Podemos creer que la IA está convirtiendo más rápidamente algunas conjeturas biológicas que eran extremadamente difíciles de detectar y verificar en humanos en experimentos con drogas reales.
En cuanto a si realmente existe un medicamento en estos experimentos que finalmente pueda hacer retroceder el reloj humano, al menos ahora, esta pregunta ya no es tan descabellada.
Para rentosertib, el siguiente paso es realmente muy simple: primero observar si el objetivo seleccionado por la IA en la Fase III hace unos años realmente puede mejorar a más pacientes con fibrosis pulmonar.
Acabemos con esto primero y luego hablemos de que lo que se esconde detrás de “3 años más joven” tendrá más peso.
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