Resumen:
Por primera vez, los científicos han obtenido evidencia molecular definitiva del síndrome de Marfan en gatos domésticos. Investigadores de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Cornell y el Instituto Baker de Salud Animal descubrieron que dos hermanos gatos llamados Gary y Shaggy desarrollaron características típicas del síndrome de Marfan al mismo tiempo, y mediante secuenciación genética confirmaron que la causa estaba relacionada con anomalías del gen FBN1. Se cree que el estudio, publicado en Scientific Reports el 19 de septiembre, es la primera caracterización clínica y molecular completa del síndrome de Marfan en gatos domésticos.
Estos dos gatos han mostrado características corporales diferentes a las de los gatos comunes desde que eran jóvenes. Tenían extremidades significativamente más largas. A medida que crecieron, los veterinarios descubrieron además que las lentes de ambos ojos estaban dislocadas y las raíces aórticas dilatadas. La combinación de hallazgos fue tan consistente con las características clásicas del síndrome de Marfan en humanos que los investigadores comenzaron a sospechar que podrían tener el trastorno genético, que nunca antes se había documentado claramente en gatos.
El síndrome de Marfan es un trastorno genético que afecta el tejido conectivo de todo el cuerpo. El tejido conectivo se encuentra ampliamente en los vasos sanguíneos, huesos, ligamentos, piel, ojos, etc., por lo que la enfermedad no afecta a un solo órgano. En pacientes humanos, el síndrome de Marfan generalmente se manifiesta como delgadez anormal de extremidades y dedos, dislocación del cristalino del ojo y dilatación de la aorta. Las lesiones aórticas merecen especial atención porque, en casos graves, pueden provocar un aneurisma aórtico o incluso poner en peligro la vida.
Luego, los investigadores realizaron un análisis genético de Gary y Shaggy, con la esperanza de determinar si realmente padecían el síndrome de Marfan, que es similar al de los humanos. La secuenciación del genoma completo finalmente reveló que ambos gatos portaban dos copias anormales del gen FBN1, una de cada padre.
El gen FBN1 es responsable de producir una proteína llamada fibrilina-1, que es un componente importante del tejido conectivo en humanos y animales. La fibrilina-1 participa en la formación y mantenimiento de la estructura de las fibras elásticas. Por lo tanto, la anomalía de FBN1 puede afectar múltiples sistemas, como huesos, ojos y vasos sanguíneos, al mismo tiempo.
Hay otra cosa muy especial en este descubrimiento. En humanos, el síndrome de Marfan generalmente solo requiere una copia del gen FBN1 con una variante patogénica para causar la enfermedad, lo que significa que es una enfermedad autosómica dominante. Pero Gary y Shaggy portaban dos copias anormales de FBN1 al mismo tiempo.
Según el mecanismo genético general, si ambas copias de FBN1 tienen defectos funcionales graves, en teoría puede provocar enfermedades más graves e incluso dificultades para sobrevivir hasta la edad adulta. Entonces, los investigadores estudiaron más a fondo cómo estos dos genes anormales afectaban la producción de fibrilina-1.
Se descubrió que esta mutación FBN1 no detuvo completamente el gen, pero afectó el proceso de empalme del ARN del gen. Específicamente, la mutación anormal se encuentra en la región de empalme cerca del exón 22 del gen FBN1, lo que hace que algunas transcripciones de ARN omitan el exón 22 durante el procesamiento.
Los investigadores utilizaron la tecnología de secuenciación Oxford Nanopore para analizar el ADN complementario de los gatos afectados y descubrieron que aproximadamente el 73 % de las transcripciones tenían omisión del exón 22. Esto daña importantes regiones estructurales de la fibrilina-1 y reduce su función normal.
Pero las transcripciones restantes aún se pudieron unir de manera normal, por lo que las células de gato no perdieron por completo la capacidad de producir fibrilina-1 normal. Los investigadores se refieren a esta situación como una variante "poco funcional" o "parcialmente conservada", lo que significa que aunque los dos gatos tienen dos copias anormales a nivel genético, todavía conservan parte de la función normal del FBN1 a nivel molecular real.
Los investigadores creen que esto probablemente explica por qué Gary y Shaggy pudieron sobrevivir hasta la edad adulta a pesar de portar dos copias del FBN1 anormal. Si esta variante bloquea completamente la producción de fibrilina-1, la enfermedad puede volverse más grave.
Los investigadores también realizaron un examen patológico del tejido aórtico de uno de los gatos y descubrieron que las fibras elásticas de la aorta estaban dañadas y rotas. Este cambio histológico es consistente con los cambios degenerativos en la capa media aórtica debido a la función alterada de la fibrilina-1 en el síndrome de Marfan humano, lo que respalda aún más la opinión de que los dos gatos padecen el síndrome de Marfan a nivel de estructura tisular.
Además, los investigadores no encontraron la misma variante FBN1 en un grupo de control de más de 1.000 gatos, lo que aumenta aún más la credibilidad de la asociación entre la variante genética y las manifestaciones anormales de los dos gatos.
Este estudio fue dirigido por la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Cornell y el Instituto Baker de Salud Animal, y se completó en colaboración con la Universidad de Gante en Bélgica, la Universidad de Pensilvania y el Centro Médico Animal Schwarzman en Nueva York. El equipo de investigación combinó exámenes clínicos veterinarios, análisis histopatológicos y de imágenes, y secuenciación del genoma completo para confirmar las manifestaciones anormales y la base genética de los dos gatos en múltiples niveles.
Los investigadores dicen que el descubrimiento podría ayudar en primer lugar a los veterinarios a identificar casos similares que puedan surgir en el futuro. Anteriormente, debido a que nunca había habido un caso claramente documentado de síndrome de Marfan en gatos, no existía un marco de diagnóstico maduro para el síndrome de Marfan felino al que referirse cuando los veterinarios descubrían síntomas como extremidades anormalmente largas, luxación del cristalino y dilatación de la aorta.
Con la confirmación de este caso, los veterinarios pueden considerar realizar pruebas del gen FBN1 si encuentran una combinación similar de síntomas en el futuro, mejorando así la precisión del diagnóstico. Los investigadores también creen que estos hallazgos pueden proporcionar la base para el desarrollo de herramientas de pruebas genéticas felinas en el futuro.
Los casos de estos dos gatos también tienen cierto valor de investigación médica comparativa. El síndrome de Marfan se ha estudiado en humanos durante mucho tiempo, pero los casos en animales que ocurren de forma natural y muestran características muy similares a la enfermedad humana son poco comunes. Por lo tanto, Gary y Shaggy pueden convertirse en importantes modelos animales naturales para estudiar la función del gen FBN1 y las enfermedades del tejido conectivo.
Lo que es particularmente digno de mención es que los dos gatos que portan dos copias anormales de FBN1 aún pueden sobrevivir hasta la edad adulta, lo que brinda a los científicos nuevas oportunidades para estudiar diferentes grados de deterioro de la función FBN1. Los investigadores pueden observar además hasta qué punto la función genética disminuye antes de que comiencen a aparecer anomalías en sistemas tan diversos como los ojos, los huesos y la aorta.
En la actualidad, esta investigación confirma principalmente las manifestaciones clínicas y los mecanismos genéticos de la enfermedad, y no significa que se puedan desarrollar nuevos tratamientos para el síndrome de Marfan en gatos o humanos en consecuencia. Los investigadores creen que en el futuro todavía se necesitan más estudios de casos y experimentales para comprender mejor cómo las anomalías del FBN1 afectan al cuerpo del gato y en qué medida existen similitudes biológicas entre este caso felino y el síndrome de Marfan humano.
Para Gary y Shaggy, sus extremidades inusualmente largas eran inicialmente sólo una peculiaridad cosmética, pero un examen más detallado reveló un trastorno genético que afectaba a los ojos, la aorta y el tejido conectivo de todo el cuerpo. Este estudio no sólo confirmó por primera vez el síndrome de Marfan en gatos domésticos a nivel molecular, sino que también demostró que la combinación de observaciones clínicas de mascotas individuales y la secuenciación genética moderna puede descubrir enfermedades genéticas que nunca antes se habían registrado en los campos de la medicina y la medicina veterinaria.
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