Las últimas investigaciones muestran que las regiones intrínsecamente desordenadas (IDR) de proteínas son fundamentales para la regulación de la cromatina y la expresión genética. Las mutaciones en estos IDR pueden afectar la función celular, especialmente en el complejo cBAF humano. Según los libros de texto existentes, las proteínas funcionan plegándose en formas tridimensionales estables, como bloques de Lego, que encajan exactamente con otras macromoléculas biológicas.

Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Princeton, el Instituto del Cáncer Dana-Farber y la Universidad de Washington muestra que los agregados de proteínas (que se muestran en imágenes microscópicas) son fundamentales para el proceso de expresión genética en las células, y que la formación de agregados depende de regiones intrínsecamente desordenadas de la proteína. Fuente de la imagen: Amy Strom, Universidad de Princeton

Sin embargo, esta descripción de la proteína biológica caballo de batalla no cuenta toda la historia. Aproximadamente la mitad de todas las proteínas están plagadas de cadenas de desorden llamadas "regiones intrínsecamente desordenadas" (IDR).

Debido a que los IDR tienen una geometría más dinámica y que cambia de forma, los biólogos generalmente creen que no encajan con tanta precisión con otras macromoléculas biológicas como sus contrapartes plegadas y, por lo tanto, creen que estas entidades lineales pueden contribuir menos a la función general de la proteína.

Ahora, una colaboración multiinstitucional revela cómo IDR controla un aspecto clave de la biología celular. Su investigación, publicada recientemente en la revista Cell, reveló que los IDR tienen interacciones especiales e importantes y desempeñan un papel central en la regulación de la cromatina y la expresión genética, que son procesos fundamentales en cada célula viva.

Los investigadores se centraron en regiones desordenadas del complejo cBAF humano, un conjunto de proteínas multicomponentes en el núcleo celular que funcionan para abrir las densas espirales de ADN dentro de la célula llamadas cromatina, permitiendo que los genes se expresen a lo largo del ADN y se conviertan en proteínas.

Las mutaciones en las IDR de ARID1A y ARID1B en la familia de subunidades cBAF son muy comunes en el cáncer y las enfermedades del desarrollo neurológico, y dichas mutaciones desregulan la remodelación de la cromatina y la expresión genética, lo que indica que las IDR no son extras triviales.

Específicamente, el estudio encontró que los IDR forman pequeñas gotas llamadas condensados ​​que se separan del fluido celular circundante, muy parecido a las gotas de aceite en el agua. Las interacciones especiales que ocurren en estos condensados ​​permiten que las proteínas y otras macromoléculas biológicas se reúnan en lugares específicos para realizar actividades celulares.

Si bien los científicos han demostrado que los condensados ​​pueden realizar innumerables tareas, no se sabía si estas gotitas especializadas desempeñaban algún papel en la remodelación de la cromatina o si sus secuencias de aminoácidos específicas tenían funciones específicas.

Investigadores de la Universidad de Princeton, el Instituto del Cáncer Dana-Farber y la Universidad de Washington en St. Louis se unieron para estudiar los efectos de diferentes mutaciones en ARID1A/BIDR sobre la capacidad del complejo proteico cBAF para formar condensados ​​y reclutar proteínas asociadas necesarias para la expresión genética.

Algunas de las mutaciones identificadas en el estudio se han relacionado con cáncer o trastornos del desarrollo neurológico. Los hallazgos proporcionan información sobre cómo estas mutaciones provocan que los procesos celulares salgan mal y sientan las bases para nuevas estrategias de tratamiento.

"Hemos demostrado por primera vez que las regiones intrínsecamente desordenadas son de fundamental importancia para el funcionamiento de un complejo clave de remodelación de la cromatina, el complejo cBAF", dijo Amy Strom, coprimera autora del estudio. "Nuestros hallazgos deberían aplicarse a las IDR en general y podrían tener implicaciones importantes sobre cómo las células logran todo lo que hacen".

Strom es el primer autor del estudio con Ajinkya Patil, ex estudiante de doctorado en la Facultad de Medicina de Harvard. Strom es investigador postdoctoral en el laboratorio del coprimer autor Clifford Brangwynne, profesor de 1992 en el Departamento de Ingeniería de la Universidad de Princeton y director del Instituto Omen-Darling de Bioingeniería. Patil trabajó en el laboratorio del coautor Cigall Kadoch, profesor asociado de oncología pediátrica en el Instituto del Cáncer Dana-Farber y la Facultad de Medicina de Harvard. El laboratorio de Kadoch se ha centrado durante mucho tiempo en la remodelación de la cromatina en la salud y las enfermedades humanas.

"La medida en que incluso perturbaciones menores relacionadas con enfermedades en las secuencias IDR alteran la función de este importante remodelador de la cromatina en el genoma fue sorprendente y nos impulsó a explorar la base de cambios específicos en la sintaxis de los aminoácidos", dijo Patil.

Branwyn dijo que su laboratorio ha estado estudiando secuencias desordenadas y su papel en la formación de condensados ​​durante años: "Las regiones intrínsecamente desordenadas se encuentran en todo el vasto catálogo de proteínas en humanos y otros organismos, y desempeñan papeles centrales en la fisiología y la enfermedad, y apenas estamos comenzando a comprenderlas".

"Nuestros hallazgos no sólo arrojan luz sobre el mecanismo de los complejos de remodelación de cromatina cBAF, que son uno de los primeros objetivos en oncología, sino que también revelan la naturaleza intrínseca de la especificidad de secuencia de las secuencias de proteínas IDR que no se conocía bien hasta la fecha. Estos hallazgos proporcionan una nueva base importante para el tratamiento de los condensados ​​y sus componentes", afirmó Cardocci.