Los medicamentos innovadores de China han logrado otro éxito al “globalizarse”. El 13 de noviembre, hora local de Estados Unidos, Legend Biotech (LEGN.US) anunció que su filial de propiedad absoluta Legend Biotech Ireland Ltd. y el gigante farmacéutico suizo Novartis (NVS.US) han firmado un acuerdo sobre la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigida específicamente a DLL3. Francia ha firmado un acuerdo de licencia global exclusivo que otorga a Novartis los derechos exclusivos globales para desarrollar, fabricar y comercializar terapias celulares, incluida la terapia CAR-T autóloga LB2102 (NCT05680922), y Novartis Antigens utilizará su plataforma T-Charge para su producción.
Según el acuerdo, Legend recibirá un pago inicial de 100 millones de dólares y es elegible para recibir hasta 1.010 millones de dólares en pagos por hitos clínicos, regulatorios y comerciales y regalías escalonadas, lo que eleva el valor total de la transacción a 1.110 millones de dólares.
Según el acuerdo de licencia, Legend llevará a cabo ensayos clínicos de fase I de LB2102 en los Estados Unidos y Novartis llevará a cabo todos los demás desarrollos de los productos con licencia.
La solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) para LB2102 fue aprobada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) en 2022 para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso y del cáncer neuroendocrino de células grandes. En 2023, la FDA de EE. UU. concedió a este producto la designación de "Medicamento huérfano".
CAR-T es un nuevo tipo de terapia dirigida de precisión. Significa que después de extraer las células T del paciente, se utiliza tecnología de ingeniería genética in vitro para transferir un virus que contiene un receptor de antígeno quimérico que reconoce tumores y activa las células T en células T a través de un vector, transformándolas en células CAR-T. Después de la amplificación, se reintroducen en el cuerpo del paciente para identificar y matar de manera eficiente y rápida las células enfermas, logrando así el propósito de tratar la enfermedad y restaurar la salud del paciente.
En 2008, el Instituto de Oncología Fred Hutchison utilizó por primera vez células CAR-T para tratar el linfoma de células B, lo que demuestra la seguridad de este método. En poco más de diez años, esta terapia altamente personalizada y precisa se ha convertido rápidamente en una terapia estrella en el mundo del tratamiento del cáncer.
En 2017, Kymriah de Novartis se convirtió en la primera terapia con células CAR-T aprobada para su comercialización. Desde entonces, la comercialización de la terapia con células CAR-T se ha acelerado. En la actualidad, hay hasta 10 terapias con células CAR-T aprobadas en todo el mundo. A finales de febrero de 2022, la FDA de EE. UU. aprobó la comercialización de Carvykti (cilta-cel), el primer producto de Legend Biotech y Johnson & Johnson (JNJ.US), convirtiéndose en un hito para que los medicamentos innovadores de China "salgan al extranjero".
Frost & Sullivan predice que, en términos de valor de ventas, el mercado mundial de terapia celular CAR-T ha crecido rápidamente de 10 millones de dólares en 2017 a 1.100 millones de dólares en 2020, y se espera que el valor de ventas del mercado mundial de terapia celular CAR-T alcance los 21.800 millones de dólares en 2030.
Sin embargo, a medida que la competencia se intensifica, el panorama de la industria CAR-T también está cambiando silenciosamente.
La tendencia de ventas del primer Kymriah del mercado ha disminuido. Los datos del informe financiero muestran que en 2022, Kymriah logró ingresos de 536 millones de dólares, una disminución interanual del 9%; En los primeros tres trimestres de 2023, los ingresos por ventas de Kymriah alcanzaron los 388 millones de dólares, lo que también representó una ligera disminución en comparación con los 397 millones de dólares del mismo período de 2022.
Actualmente, la terapia con células CAR-T con mayores ventas en el mundo es Yescarta de Gilead (GILD.US), con ventas en los primeros tres trimestres de este año que alcanzaron los 1.130 millones de dólares.
Como estrella en ascenso en la pista CAR-T, las ventas de Carvykti también están aumentando rápidamente. Según datos divulgados por su socio Johnson & Johnson, las ventas acumuladas de Carvykti en los tres primeros trimestres de este año alcanzaron los 341 millones de dólares.
Para volver a ganar ventaja en la siguiente etapa de las clasificaciones de la industria, Novartis está intensificando sus esfuerzos para profundizar el diseño de investigación y desarrollo de CAR-T. La introducción de la terapia con células CAR-T dirigida a DLL3 no es la primera vez que Legend Biotech coopera con Novartis.
En abril de 2023, Legend Biotech anunció que había firmado acuerdos con Johnson & Johnson y Novartis sobre transferencia de tecnología de productos CAR-T, producción y servicios de suministro clínico, y que continuará aumentando la producción de CAR-T. Según el acuerdo, Legend Biotech y Johnson & Johnson iniciarán las actividades de transferencia de tecnología necesarias con Novartis para permitir que Novartis implemente el proceso de producción de Carvykti.
La plataforma T-charge mencionada anteriormente es la piedra angular de la próxima fase de diseño de Novartis en el campo CAR-T.
En la 63ª Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) en 2021, la plataforma T-charge hizo su debut. Novartis también anunció los primeros resultados de los ensayos clínicos de fase 1 de dos terapias con células CAR-T desarrolladas en base a esta plataforma, a saber, YTB323 (anti-CD19) y PHE885 (anti-BCMA).
Legend Biotech dijo a Times Finance que la plataforma Novartis T-Charge es una plataforma de producción de terapia con células CAR-T de próxima generación diseñada para mantener la potencia de las células T y promover la expansión de las células CAR-T en el cuerpo. La plataforma T-Charge está diseñada para reducir la necesidad de un cultivo prolongado in vitro, permitiendo que las células T tengan un mayor potencial proliferativo y reduzcan las células T agotadas.
El ciclo tradicional de preparación de células CAR-T dura de 2 a 4 semanas, pero la plataforma T-Charge puede completar la producción de células CAR-T en menos de 2 días, que pueden sufrir una proliferación sustancial después de la infusión en el paciente. Además, la dosis de infusión requerida para los productos de células CAR-T desarrollados a través de la plataforma T-Charge es solo del 1/10 al 1/50 de los productos de células CAR-T existentes.
Una vez que se logre la cooperación con Novartis, LB2102 será la primera vez que Novartis aplique la plataforma T-Charge a un candidato a terapia celular dirigido a tumores sólidos.
Actualmente, las indicaciones aprobadas para la terapia con células CAR-T son principalmente tumores hematológicos. Una persona dedicada a la investigación y el desarrollo de la terapia de células inmunitarias señaló una vez a Times Finance que los tumores sólidos son muy densos, tienen microambientes complejos y hay muchos tipos de tumores sólidos y una alta heterogeneidad de expresión objetivo, lo que ha planteado desafíos para la aplicación de CAR-T en tumores sólidos.
DLL3 es miembro de la familia de ligandos de la vía Notch, desempeña un papel clave en la señalización de Notch y se expresa altamente en el cáncer de pulmón de células pequeñas. Los datos de Yaorongyun muestran que actualmente hay 17 medicamentos en desarrollo dirigidos a DLL3 a nivel mundial, incluidos anticuerpos mono/dobles, ADC y CAR-T.
El cáncer de pulmón de células pequeñas representa aproximadamente entre el 15% y el 20% de los cánceres de pulmón. Se caracteriza por un rápido crecimiento tumoral, y sólo alrededor de 1/3 de los pacientes se encuentran en la etapa localizada cuando se les diagnostica, y 2/3 de los pacientes se encuentran en la etapa extensa. La mediana de supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado es de aproximadamente 16 a 22 meses, mientras que la de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso es de sólo 10 meses después del tratamiento.
El Dr. Guowei Fang, director científico y director de desarrollo empresarial de Legend Biotech, dijo: "Creemos que LB2102 tiene un innovador diseño de CAR y un mecanismo de armadura que puede aumentar su actividad antitumoral. La evidencia preclínica sugiere que CAR-T autólogo puede ser una opción de tratamiento diferenciado para pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas. El diseño candidato único en LB2102, combinado con la plataforma T-Charge, tiene el potencial de aportar beneficios transformadores a los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas".