Un nuevo estudio es el primero en resolver el debate sobre cómo una proteína mutada que se encuentra en la mitad de los cánceres humanos impulsa el crecimiento tumoral. El descubrimiento no sólo ayuda a repensar la forma en que se trata el cáncer, sino que también puede conducir a tratamientos nuevos y mejores. Normalmente, el gen TP53 proporciona instrucciones para producir la proteína p53, que desempeña un papel clave en la reparación o, si no se puede realizar la reparación, en la destrucción del ADN de las células dañadas. Es un supresor de tumores que regula la división celular y evita que las células proliferen demasiado rápido o sin control.

Las mutaciones de p53 están presentes en la mitad de los cánceres humanos y pueden ser provocadas por factores ambientales (como la exposición a la radiación ultravioleta) o factores genéticos. Sin embargo, las opiniones difieren en cuanto a si las mutaciones resultan en una pérdida o ganancia de la función de p53. La pérdida de función significa que la proteína no puede regular la respuesta de la célula, lo que impide el desarrollo y crecimiento del tumor, mientras que la ganancia de función da como resultado una proteína superpoderosa que ayuda a las células cancerosas a sobrevivir y proliferar.

En un nuevo estudio, investigadores del Instituto Walter Eliza Hall (WEHI) de Australia, en colaboración con la Universidad de Trento en Italia, resuelven este debate y descubren por primera vez qué características de la proteína p53 mutante son fundamentales para impulsar el crecimiento del cáncer.

Gemma Kelly, coautora correspondiente del estudio, dijo: "Al observar todos los cánceres en humanos, las mutaciones de p53 están presentes en aproximadamente el 50% de los cánceres. Ciertos cánceres, como el de páncreas, pulmón y mama, a menudo tienen defectos en estas proteínas. Nuestros hallazgos cambian nuestra comprensión de estas mutaciones y ayudan a repensar cómo atacarlas cuando se desarrollan nuevos tratamientos contra el cáncer".

Los investigadores utilizaron la tecnología CRISPR/Cas9 para inactivar genéticamente 12 genes mutantes TP53 diferentes, que, según se informó, producían actividad de ganancia de función en líneas celulares de cáncer humano. Descubrieron que la eliminación del p53 mutante no tenía ningún efecto sobre la supervivencia o proliferación de las líneas celulares cancerosas probadas in vitro. Tampoco afectó el contenido o la actividad mitocondrial, ni los niveles intracelulares de especies reactivas de oxígeno (ROS); el aumento del metabolismo celular y los niveles elevados de ROS intracelulares son características del cáncer.

Se ha informado que los efectos de ganancia de función de la p53 mutada ayudan a las células cancerosas a adaptarse a tensiones como la falta de nutrición o a volverse resistentes a los medicamentos contra el cáncer. Cuando los investigadores privaron de nutrientes a las células deficientes en TP53 y las expusieron a varios medicamentos de quimioterapia, observaron que la expresión continua de p53 mutante no era necesaria para que las células cancerosas se adaptaran.

Los ratones inmunodeficientes se consideran el modelo estándar de oro para estudiar el crecimiento de tumores humanos. Después de xenoinjertar líneas celulares de cáncer humano y de ratón y tejido de órganos derivados de cáncer de colon de pacientes en ratones inmunodeficientes, descubrieron que la eliminación de p53 mutado no afectaba el crecimiento del tumor ni la metástasis. Además, en modelos preclínicos, restaurar la función normal perdida después de que las mutaciones en la proteína p53 redujeran el crecimiento del cáncer.

"Nuestro estudio proporciona la primera evidencia de que en realidad es la pérdida de función la que afecta el crecimiento del cáncer", dijo Kelly. "No encontramos evidencia de que la ganancia de función contribuya al crecimiento del cáncer".

Para ampliar el alcance de su estudio, los investigadores extrajeron datos del Mapa de Dependencia del Cáncer (DepMap), un proyecto en curso para identificar genes relacionados con el cáncer, y examinaron los efectos de eliminar el mutante TP53 en el crecimiento y la supervivencia de 391 tipos diferentes de líneas celulares de cáncer humano. Los resultados mostraron "inequívocamente" que la eliminación del mutante TP53 no afectó el crecimiento de ninguna línea celular cancerosa.

Wang Zilu, el primer autor del estudio, dijo: "Con estas herramientas, puedo evaluar 157 mutaciones diferentes de p53. Las mutaciones que estudié básicamente representan al menos el 90% de los cánceres humanos con defectos de p53, lo que proporcionará información crucial para el desarrollo de nuevas estrategias contra el cáncer".

Los investigadores dicen que su descubrimiento podría evitar que se desperdicien cientos de millones de dólares en el desarrollo de medicamentos ineficaces.

Andreas Strasser, otro autor correspondiente del estudio, dijo: "Actualmente se están realizando investigaciones para encontrar los primeros tratamientos que se dirijan a los rasgos de ganancia de función. Nuestros resultados indican que este enfoque terapéutico ya no tiene valor y el enfoque debe cambiar a restaurar la función perdida de la proteína mutante y la capacidad normal de supresión de tumores".

El estudio fue publicado en la revista Cancer Discovery.