Al colocar una "mochila" de micropartículas en importantes células inflamatorias llamadas macrófagos, los investigadores han reducido significativamente el tamaño de las lesiones y la inflamación causada por un traumatismo cerebral. Este nuevo enfoque trabaja con la biología, en lugar de contra ella, y tiene el potencial de ser una forma eficaz de tratar enfermedades debilitantes.
En 2019, hubo 27,16 millones de nuevos casos de lesión cerebral traumática en todo el mundo y actualmente hay 48,99 millones de pacientes con lesión cerebral traumática. Si bien la neuroinflamación es importante para promover la regeneración de células y tejidos inmediatamente después de una lesión cerebral traumática, la inflamación a largo plazo puede provocar una lesión secundaria. La activación de los macrófagos residentes en el cerebro (glóbulos blancos que pueden cambiar entre estados proinflamatorios y antiinflamatorios) y otras células inmunitarias puede expandir las lesiones y aumentar la probabilidad de complicaciones como depresión, alteraciones sensoriomotoras y de memoria, y demencia.
Ahora, investigadores del Instituto Wyss de la Universidad de Harvard han reclutado macrófagos para ayudar a tratar lesiones cerebrales traumáticas. Equipados con una "mochila" de micropartículas llena de moléculas antiinflamatorias, estos macrófagos redujeron significativamente la inflamación cerebral local, el tamaño de las lesiones y el sangrado en cerdos con lesión cerebral traumática.
Samir Mitragotri, uno de los autores correspondientes del estudio, dijo: "Millones de personas sufren lesiones cerebrales traumáticas cada año, pero actualmente no existen tratamientos más que controlar los síntomas. Aplicamos la tecnología de mochila celular, que hemos utilizado anteriormente para mejorar la respuesta inflamatoria de los macrófagos a los tumores cancerosos, para administrar un tratamiento antiinflamatorio localizado en el cerebro, que ayuda a reducir la cascada de inflamación descontrolada que conduce al daño tisular y la muerte en modelos relevantes en humanos".
Cuando las células cerebrales mueren a causa de un impacto traumático, liberan un cóctel de citocinas proinflamatorias que atraen a las células inmunitarias para reparar el daño. Pero estas citocinas también pueden alterar la barrera hematoencefálica, provocando que la sangre se filtre al cerebro, provocando hinchazón, deterioro del suministro de oxígeno y aumento de la inflamación. Es un círculo vicioso de sangrado y daño que conduce a una mayor muerte celular.
Basándose en su trabajo anterior al equipar macrófagos con mochilas, los investigadores creen que estas mochilas pueden ser efectivas contra lesiones cerebrales traumáticas.
Rick Liao, co-primer autor del estudio, dijo: "Se cree ampliamente que las terapias antiinflamatorias pueden ser efectivas en el tratamiento de lesiones cerebrales traumáticas, pero hasta ahora, no se ha demostrado clínicamente que ninguna terapia sea efectiva. Nuestras investigaciones anteriores sobre macrófagos demostraron que podemos usar la tecnología de mochila para guiar eficazmente su comportamiento cuando llegan al sitio de la lesión. Dado que estas células ya desempeñan un papel activo en la respuesta inmune natural del cuerpo a las lesiones cerebrales traumáticas, teníamos el presentimiento de que podríamos mejorar esta biología preexistente. propiedad para reducir el daño inicial."
La "mochila celular" consta de dos capas externas de dexametasona (un esteroide antiinflamatorio) y una capa intermedia de IL-4 (una citocina inmunomoduladora). La capa externa de dexametasona es ácido poliláctico (PLGA) y la capa intermedia de IL-4 es alcohol polivinílico (PVA). La combinación de dexametasona e IL-4 produce un efecto antiinflamatorio sinérgico. Las mochilas tienen un diámetro medio de 8,2 micras y un espesor de 914 nanómetros, y están diseñadas para adherirse a la superficie de los macrófagos.
Se cultivaron macrófagos porcinos a partir de médula ósea y se fijaron mochilas a la superficie de los macrófagos para formar complejos mochila-macrófagos. Se administró una inyección intravenosa a cerdos modelo de lesión cerebral traumática con lesiones en la corteza más externa del tejido cerebral. Siete días después, se observó una mayor densidad de macrófagos mochileros en el lugar de la lesión que en otras regiones del cerebro.
En comparación con los cerdos a los que se les inyectó solución salina, el tratamiento con macrófagos de mochila redujo el volumen total de las lesiones grandes en un 56% y la cantidad de sangrado también se redujo significativamente (73 milímetros cúbicos frente a 21 milímetros cúbicos). La cantidad de sangrado se correlaciona positivamente con el volumen de la lesión, lo que indica que la cantidad de sangrado durante el desarrollo de la lesión tiene una gran influencia sobre la misma. La utilización de macrófagos a cuestas redujo el volumen mínimo de lesión (una medida de daño tisular permanente) en un 47%. Los cerdos tratados con mochilas también tuvieron menos lesiones grandes.
Los investigadores analizaron la microglía (células reparadoras de lesiones cerebrales) en las lesiones de los cerdos tratados y encontraron una disminución en el marcador proinflamatorio CD80 en comparación con el grupo de solución salina. Los biomarcadores inflamatorios periféricos también se redujeron en los cerdos tratados con macrófagos de mochila. Veinticuatro horas después de la lesión, los cerdos tratados tenían un 82,7% de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-237A), un importante regulador de la respuesta inflamatoria, en comparación con un 117,5% en el grupo de control. Siete días después de la lesión, la proteína ácida fibrilar glial sérica (GFAP), un biomarcador de diagnóstico y pronóstico de lesión cerebral traumática y neuroinflamación, fue menor en el grupo de tratamiento (75,2%) que en el grupo de control (158,4%).
La incidencia de eventos adversos en los cerdos tratados no difirió de la de los animales que recibieron solución salina. No se observaron síntomas de toxicidad debido a la terapia con macrófagos en el bazo, el hígado, los riñones y los pulmones.
Donald Ingber, director fundador del Instituto Wyss, dijo: "La susceptibilidad de los macrófagos a las influencias ambientales locales ha impedido históricamente que los científicos aprovechen plenamente sus capacidades inmunomoduladoras. Este impresionante estudio describe una terapia basada en macrófagos verdaderamente novedosa y potencialmente poderosa que puede tratar la inflamación, la causa fundamental de tantas enfermedades en humanos, de una manera efectiva y no invasiva, trabajando con la biología en lugar de contra ella".
La investigación fue publicada en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS Nexus).