Resumen:
Investigadores de la Universidad Northwestern y la Universidad de California en Santa Bárbara descubrieron que cuando las proteínas tau forman fibras patológicas, primero pueden unirse entre sí a través de una región específica estabilizada por moléculas de agua y luego completar gradualmente la coincidencia estructural. Este estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, proporciona nuevas pistas mecanísticas para comprender cómo las proteínas anormales en tauopatías como la enfermedad de Alzheimer "reclutan" proteínas tau normales, y también apunta a un objetivo potencial para la intervención.
La proteína Tau suele participar en el mantenimiento de la estructura interna de las células nerviosas. Sin embargo, en tauopatías como la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal, tau puede plegarse de manera anormal y agregarse en fibras y ovillos neurofibrilares. Las fibras patológicas existentes también pueden servir como "semillas" para atraer nuevas moléculas tau para que se unan e inducirlas a adoptar formas anormales similares, permitiendo que la agregación continúe extendiéndose. El equipo de investigación intentó explicar cómo estas moléculas de tau, que carecen de una estructura fija, pueden alinearse con precisión en el extremo de la fibra y crecer a lo largo de la estructura original.
Los investigadores utilizaron resonancia magnética nuclear para rastrear los cambios en los fragmentos de tau cuando se encuentran con fibras existentes en tiempo real, y combinaron simulaciones de dinámica molecular para analizar las moléculas de agua en la superficie de la fibra. El experimento se centró en un fragmento de tau diseñado que consta de 19 aminoácidos, que cubre las posiciones 295 a 313 y que porta la mutación P301L asociada a la enfermedad. Los resultados mostraron que la región hidrofóbica cerca de la posición 300 era un punto de contacto preferencial: las moléculas de tau se "estacionaron" aquí primero, y luego el resto de las moléculas de tau se plegaron gradualmente y se incrustaron en las fibras existentes. Los investigadores describieron este proceso como "acoplamiento-bloqueo".
Las moléculas de agua alrededor de este punto caliente forman una capa de hidratación dinámica y ordenada, que envuelve áreas hidrofóbicas que no son fácilmente compatibles con el agua. El equipo de investigación cree que cuando se acerca otra molécula de tau, las moléculas de agua locales son expulsadas, poniendo en contacto y alineando las dos áreas de unión, lo que hace que la fibra se alargue. En otras palabras, el agua no es simplemente un entorno de fondo, sino que puede estar involucrada en los pasos iniciales de unión de la agregación patológica de proteínas.
Para probar si esta posición es crítica, los investigadores realizaron un etiquetado específico del sitio en diferentes partes del fragmento tau. Después de bloquear el punto caliente, la agregación inducida por la plantilla se interrumpió significativamente y las fibras formadas fueron más cortas; Un tratamiento similar en otros lugares alejados del punto crítico tuvo efectos mucho menores. Los hallazgos sugieren que se puede esperar que el diseño de moléculas dirigidas a esta región de unión ralentice la extensión de fibras tau anormales o ayude a desarrollar herramientas de diagnóstico en el futuro.
Sin embargo, este trabajo es actualmente una investigación básica y no prueba que bloquear este sitio pueda prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer. Los experimentos utilizaron principalmente fragmentos cortos de tau con mutaciones y fibras preparados in vitro, que no han sido verificados en pacientes, modelos animales o tratamientos clínicos. Queda por confirmar si este punto de acceso es siempre el mismo en diferentes conformaciones de tau y diferentes enfermedades de la proteína tau. El equipo de investigación afirmó que es necesario probar si este mecanismo se puede aplicar a proteínas tau más completas y explorar si este proceso se puede intervenir de forma segura en el cerebro.
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