Resumen:
En la lucha contra los tumores malignos, el cáncer de pulmón sigue siendo uno de los tipos de cáncer con mayor tasa de mortalidad. Recientemente, un equipo de investigación de la Facultad de Medicina Vagelos de la Universidad de Columbia publicó un estudio innovador en la revista Nature Immunology. Los científicos han descubierto un grupo previamente desconocido de fibroblastos especiales alrededor de los tumores de pulmón que pueden actuar como un "paraguas protector" para los tumores malignos y ayudar a las células cancerosas a evadir con éxito el reconocimiento y la eliminación por parte del sistema inmunológico del huésped.
Este descubrimiento no sólo revela un mecanismo clave por el cual el cáncer de pulmón evade la vigilancia inmune, sino que también apunta a una nueva dirección para el desarrollo futuro de terapias anticancerígenas dirigidas.
Los propios fibroblastos son un tipo de célula común que está ampliamente presente alrededor de los tumores sólidos. Durante mucho tiempo se pensó que constituían simplemente una barrera física que rodeaba a los tumores. Sin embargo, en los últimos cinco a diez años, cada vez más estudios han confirmado que algunos fibroblastos relacionados con tumores en realidad desempeñan un papel "cómplice", promoviendo directamente la supervivencia y el deterioro de las células cancerosas, y su nivel de actividad está estrechamente relacionado con el pronóstico del paciente. La investigación académica anterior sobre este tipo de fibroblastos relacionados con el cáncer se centró principalmente en el cáncer de páncreas, pero se sabe poco sobre sus mecanismos operativos específicos en el microambiente del cáncer de pulmón.
Olivia Ringham, autora principal de este estudio y estudiante de posgrado en la Universidad de Columbia, utilizó tecnología de secuenciación de transcriptomas unicelulares para realizar un análisis detallado de varios tipos de fibroblastos en un modelo de cáncer de pulmón en ratones. Este método avanzado de secuenciación con resolución unicelular puede capturar las características de expresión genética de células individuales, extrayendo así subpoblaciones desconocidas escondidas en tejidos comunes. El análisis reveló la presencia de una población especializada de fibroblastos que expresan el gen CHL1 en el tejido del cáncer de pulmón, mientras que estas células estaban completamente ausentes en el tejido pulmonar sano.
A través de un mayor seguimiento y observación de secciones patológicas, los investigadores dilucidaron el mecanismo específico por el cual este grupo de fibroblastos que expresan CHL1 ayuda a escapar del tumor. En condiciones fisiológicas normales, los pulmones humanos inhalan en cada momento una gran cantidad de antígenos ambientales externos. El cuerpo debe depender de las células T reguladoras para suprimir las respuestas inmunitarias excesivas y evitar que cada respiración provoque una inflamación fuerte y destructiva. Sin embargo, en las lesiones de cáncer de pulmón, estos fibroblastos anormales secretan una proteína de señalización llamada CXCL9, que recluta una gran cantidad de células T reguladoras inmunosupresoras en el borde del tumor, construyendo artificialmente una densa zona de protección inmune. Esto permite que los tumores utilicen el mecanismo de protección utilizado originalmente para mantener el equilibrio fisiológico de los pulmones, evitando que las células inmunes letales ataquen a las células cancerosas.
En experimentos con modelos animales, un equipo de investigación de la Universidad de Columbia y colaboradores de la Universidad de Toronto en Canadá intentaron bloquear este sistema de señalización molecular. Cuando los investigadores desactivaron genéticamente las vías de señalización relevantes, la cantidad de células T reguladoras acumuladas alrededor del cáncer de pulmón se redujo significativamente y el sistema inmunológico de los ratones pudo recuperar su capacidad para atacar los tumores de pulmón. Este experimento confirma directamente que el reclutamiento de células T inmunosupresoras es una de las principales estrategias de supervivencia utilizadas por el cáncer de pulmón para eludir la eliminación inmune del cuerpo.
Más importante aún, los investigadores también verificaron la existencia de este mecanismo en muestras de cáncer de pulmón humano. Al comparar secciones de tejido tumoral del Biobanco de la Universidad de Columbia con los datos de seguimiento clínico de los pacientes correspondientes, el equipo descubrió que los pacientes con cáncer de pulmón con un mayor número de fibroblastos CHL1 en el tumor tenían respuestas autoinmunes significativamente más débiles contra el cáncer y una supervivencia libre de progresión significativamente menor.
En cuanto al valor de traducción clínica de este descubrimiento, Nicholas Arpaia, autor correspondiente del estudio y profesor asociado de microbiología e inmunología en la Universidad de Columbia, señaló que este mecanismo proporciona dos posibles vías de intervención para el tratamiento del cáncer de pulmón: una idea es apuntar directamente a las células T reguladoras reclutadas por los fibroblastos, levantando así el freno inmunológico; Otra idea, más precisa, es atacar directamente a CHL1. Interviniendo con los propios fibroblastos o sus vías de señalización, debido a que estas células no se encuentran en el tejido pulmonar sano, se espera que atacarlas minimice el daño al tejido normal. El equipo de investigación afirmó que el trabajo futuro se centrará en aclarar el origen y los desencadenantes de la diferenciación de este tipo de fibroblastos anormales, esforzándose por bloquear su proceso de formación en una etapa más temprana y explorar opciones de inmunoterapia más prometedoras para vencer el cáncer de pulmón.
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