Se cree que el ARN desencadenó el origen de la vida al replicarse. Investigadores de la Universidad de Aarhus en Dinamarca y MRCLMB en Cambridge, Reino Unido, han revelado la estructura atómica de la maquinaria de replicación del ARN mediante microscopía crioelectrónica. Este avance reveló el mundo original del ARN y avanzó en el desarrollo de la nanotecnología y la medicina del ARN.
Cómo surgió la intrincada maquinaria molecular de la vida a partir de puntos de partida simples es una pregunta de larga data.
Alguna evidencia sugiere que en el "mundo del ARN" primordial, las "máquinas replicadoras de ARN" (las llamadas replicasas) comenzaron a copiarse a sí mismas y a otras moléculas de ARN, iniciando así la evolución y la vida misma. Sin embargo, la antigua replicasa parece haberse perdido en el tiempo, ya que su papel en la biología moderna ha sido reemplazado por máquinas de proteínas más eficientes.
Para respaldar la hipótesis del "Mundo ARN", los investigadores han intentado recrear una ARN replicasa equivalente en el laboratorio.
Aunque se han descubierto dobles moleculares de esta antigua replicasa, su estructura molecular detallada y su modo de acción siguen siendo difíciles de alcanzar debido a la dificultad de determinar la estructura de las moléculas dinámicas de ARN.
Estructura de la ARN replicasa amante del hielo.
En un artículo de investigación publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS), un equipo de investigación utilizó microscopía crioelectrónica (crio-EM) para informar por primera vez la estructura atómica de la ARN replicasa.
La ARN replicasa en estudio, desarrollada en el laboratorio Holliger (MRCLMB, Universidad de Cambridge, Reino Unido), es capaz de replicar eficientemente plantillas largas utilizando tripletes de nucleótidos en una fase de hielo eutéctica (similar a la escoria de hielo). Emil L. Kristoffersen, actualmente profesor asistente en la Universidad de Aarhus, después de regresar de estudios postdoctorales en el laboratorio de Hollig, inició una colaboración con el laboratorio de Anderson (Universidad de Aarhus, Dinamarca) y determinó la estructura de la ARN replicasa mediante microscopía crioelectrónica.
Curiosamente, la estructura tiene sorprendentes similitudes con las polimerasas basadas en proteínas, con la forma molecular de los dominios de unión a plantilla, polimerización y resolución de sustrato que se asemejan a una mano abierta.
"Nos sorprendió descubrir que la ribozima que habíamos desarrollado artificialmente en el tubo de ensayo tenía las características de una proteína polimerasa natural", explica Philipp Holliger, líder del proyecto MRCLMB de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido. "Esto demuestra que la evolución puede encontrar soluciones moleculares convergentes, ya sea que el material sea ARN o proteína".
Modelo de síntesis de ARN en el mundo del ARN.
Para comprender mejor cómo funciona la ARN replicasa, los investigadores realizaron estudios mutacionales exhaustivos para resaltar elementos clave de la estructura del ARN. Este análisis confirmó la identidad del sitio catalítico y también reveló la importancia de dos interacciones denominadas "bucle de besos" que unen las subunidades catalíticas y de andamiaje, así como la importancia de un dominio de ARN específico para la fidelidad con la que la replicasa copia la cadena de ARN.
Aunque los investigadores no pudieron determinar la estructura de la replicasa "en acción" cuando replica activamente el ARN, pudieron establecer un modelo de replicación de ARN basado en ARN que era consistente con todos los datos experimentales.
"Cryo-EM es un método poderoso para estudiar la estructura y las características dinámicas de las moléculas de ARN. Combinando datos de crio-EM con experimentos, podemos construir un modelo del funcionamiento interno de esta compleja máquina de ARN". EwanMcRae nos dijo que trabajó en crio-EM cuando era becario postdoctoral en el Laboratorio Anderson de la Universidad de Aarhus y ahora ha establecido su propio grupo de investigación en el Instituto de Investigación Metodista en Houston, Texas, EE. UU.
Nanotecnología de ARN e inspiración para la medicina
El estudio proporciona una primera mirada interesante a una enzima replicadora de ARN que se cree que se encuentra en la raíz del árbol de la vida. Sin embargo, las replicasas basadas en ARN desarrolladas actualmente son muy ineficientes (en comparación con las polimerasas basadas en proteínas) y aún no pueden sostener su propia replicación y evolución. Los conocimientos estructurales proporcionados por este estudio pueden ayudar a diseñar mecanismos de replicación más eficientes, acercándonos al desarrollo de un mundo de ARN en el tubo de ensayo.
"Las propiedades de la ARN replicasa pueden mejorarse aún más mediante el uso de modificaciones químicas que puedan existir en el mundo del ARN", explica Ebbe Sloth Andersen, profesor asociado de la Universidad de Aarhus en Dinamarca. "Además, la investigación sobre el origen de la vida ha descubierto varios componentes básicos del ARN que podrían utilizarse en los campos emergentes de la nanotecnología y la medicina del ARN".
Fuente compilada: ScitechDaily