Resumen:
Una terapia experimental de edición de genes CRISPR-Cas9 mostró interesantes efectos hipolipemiantes en un primer ensayo clínico en humanos. Los investigadores encontraron que los pacientes experimentaron disminuciones significativas en los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y triglicéridos después de recibir solo una infusión, y los efectos duraron al menos 12 meses. Entre los pacientes que recibieron la dosis más alta de tratamiento, el C-LDL se redujo en un 52,5% y los triglicéridos en un 47,8% después de un año en comparación con antes del tratamiento.
La terapia experimental, llamada CTX310, fue desarrollada por CRISPR Therapeutics y está dirigida a personas cuyo colesterol y otros lípidos en sangre no pueden controlarse adecuadamente ni siquiera con los tratamientos farmacológicos existentes. A diferencia de los tratamientos tradicionales para reducir los lípidos que requieren medicación a largo plazo, CTX310 está diseñado para cambiar fundamentalmente la forma en que el hígado regula los lípidos en la sangre mediante la edición de un gen, de modo que el efecto hipolipemiante pueda mantenerse durante mucho tiempo.
El gen objetivo de CTX310 es ANGPTL3. Este gen participa en la regulación del metabolismo de los lípidos humanos y la proteína que produce afecta los niveles de colesterol y triglicéridos en sangre. Los investigadores esperan que al desactivar ANGPTL3 en las células del hígado, estos lípidos sanguíneos dañinos puedan mantenerse en niveles más bajos a largo plazo.
CTX310 utiliza el sistema CRISPR-Cas9 para lograr esto. CRISPR-Cas9 puede cortar y editar regiones específicas del ADN. En el diseño de CTX310, la herramienta de edición genética se entrega al hígado para desactivar el gen ANGPTL3 en las células hepáticas. Dado que el hígado es un órgano importante del cuerpo humano para regular los lípidos en sangre, solo cambiar una parte de sus células puede producir efectos hipolipemiantes sistémicos sostenidos.
Un total de 15 pacientes participaron en este ensayo clínico de fase I, que es la primera vez que CTX310 se prueba en humanos. Los sujetos recibieron una infusión intravenosa en dosis de 0,1, 0,3, 0,6 y 0,8 mg por kilogramo de peso corporal. Los pacientes también deben recibir un tratamiento previo con corticosteroides y antihistamínicos antes de recibir CTX310 para reducir los riesgos asociados con la infusión y la respuesta inmune.
Los investigadores continuaron midiendo los niveles de ANGPTL3, colesterol LDL y triglicéridos de los pacientes después del tratamiento. Los primeros resultados publicados anteriormente mostraron que los lípidos en sangre del paciente habían disminuido significativamente después de dos meses de tratamiento, y los datos publicados esta vez se centran en responder una pregunta más crítica: ¿cuánto tiempo puede durar el efecto hipolipemiante de esta edición genética?
Los resultados mostraron que el efecto hipolipemiante persistió durante el período de seguimiento de 12 meses y se observaron reducciones sostenidas en todos los grupos de dosis. En el grupo que recibió la dosis más alta, el C-LDL seguía siendo un 52,5% más bajo que los niveles iniciales después de un año de tratamiento, y los triglicéridos eran un 47,8% más bajos.
Esto significa que después de que un paciente recibe un tratamiento, el "colesterol malo" en su sangre un año después sigue siendo sólo aproximadamente la mitad de lo que era antes del tratamiento. Para las personas que necesitan un control a largo plazo del colesterol alto, si este efecto puede verificarse en ensayos clínicos más amplios, un tratamiento de edición genética de una sola vez podría, en teoría, cambiar el modelo de los tratamientos tradicionales para reducir los lípidos que requieren medicación continua a largo plazo.
La persistencia de este efecto es particularmente preocupante porque la edición de genes es fundamentalmente diferente de los medicamentos comunes, dijeron los investigadores. Los medicamentos tradicionales generalmente requieren una administración continua para mantener su eficacia, mientras que CTX310 tiene como objetivo desactivar permanentemente ANGPTL3 en el nivel del ADN de las células hepáticas. Por lo tanto, mientras las células hepáticas editadas sigan existiendo y mantengan el estado correspondiente, en teoría se puede seguir produciendo el efecto hipolipemiante.
Sin embargo, los ensayos actuales son todavía muy pequeños. Los datos de 15 pacientes se pueden utilizar para juzgar si CTX310 merece más estudios, pero están lejos de ser suficientes para demostrar que esta terapia es segura y eficaz, y mucho menos si puede reemplazar a las estatinas u otros tratamientos hipolipemiantes maduros en el futuro.
La seguridad es también uno de los indicadores de observación más importantes en este estudio. Los investigadores no encontraron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento con CTX310 durante el período de seguimiento de 12 meses. El equipo de investigación cree que los resultados actuales son alentadores, pero debido al tamaño de muestra muy limitado, los ensayos clínicos más grandes siguen siendo un paso necesario para evaluar la seguridad de la terapia.
La terapia de edición genética también tiene un problema importante que es diferente de los medicamentos comunes, es decir, el efecto terapéutico puede ser a largo plazo o incluso permanente. Una vez que se ha alterado el ADN, los efectos del tratamiento no se pueden perder inmediatamente simplemente suspendiendo el medicamento. Por lo tanto, además de los efectos secundarios a corto plazo, los investigadores deben observar a los pacientes a largo plazo para detectar respuestas inmunitarias retrasadas, problemas hepáticos, edición fuera del objetivo u otros efectos no previstos previamente.
Por lo tanto, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) exige un seguimiento de seguridad a largo plazo para todos los participantes de ensayos clínicos que reciben terapias de edición genética. Los sujetos del ensayo CTX310 recibirán un seguimiento adicional de hasta 15 años para observar posibles efectos a largo plazo de la edición genética.
Otra importancia importante de este estudio es que demuestra la posibilidad de ampliar la edición de genes CRISPR de enfermedades genéticas raras a enfermedades crónicas comunes. Anteriormente, las terapias CRISPR habían atraído la atención principalmente en enfermedades genéticas graves como la anemia falciforme, pero CTX310 intenta apuntar a factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares más comunes.
El colesterol LDL alto y los triglicéridos altos son factores de riesgo importantes para la enfermedad cardiovascular. El colesterol LDL elevado promueve la formación de placa aterosclerótica, mientras que los triglicéridos elevados a largo plazo también se asocian con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Si una sola edición genética pudiera reducir simultáneamente y a largo plazo estos dos lípidos en sangre, en teoría podría reducir el riesgo de futuros eventos cardiovasculares.
Sin embargo, cabe señalar que este estudio actual solo demuestra que CTX310 puede reducir continuamente los lípidos en sangre y no prueba que los pacientes reduzcan eventos clínicos como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte. Para responder a esta pregunta, se necesitan ensayos clínicos de seguimiento más amplios y prolongados.
Los hallazgos fueron anunciados por el equipo de investigación de la Clínica Cleveland y publicados en el New England Journal of Medicine. Luke Laffin, primer autor del estudio y cardiólogo de la Clínica Cleveland, dijo que en comparación con los datos preliminares publicados en noviembre de 2025, los resultados del seguimiento de un año muestran que el efecto hipolipemiante de CTX310 se mantiene significativamente.
La investigación fue financiada por CRISPR Therapeutics y la institución de Laffin también recibió financiación para investigación de la empresa. Actualmente, el equipo de investigación planea continuar ampliando la escala de la investigación clínica para evaluar más a fondo la seguridad, la dosis óptima y el efecto hipolipemiante a largo plazo de CTX310.
Si los ensayos de seguimiento pueden demostrar su seguridad a largo plazo y sus beneficios cardiovasculares, este tipo de terapia de edición genética de "tratamiento único y reducción de lípidos a largo plazo" puede proporcionar nuevos métodos de tratamiento para algunos pacientes que tienen dificultades para controlar los lípidos en sangre mediante medicamentos tradicionales. Pero desde el punto de vista actual, CTX310 aún se encuentra en una etapa muy temprana de desarrollo clínico y todavía queda un largo camino por recorrer antes de que se convierta en un tratamiento de rutina que los pacientes comunes puedan aceptar.
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