Resumen:
Los científicos han descubierto que la pérdida gradual del cromosoma Y en los hombres a medida que envejecen puede no sólo ser un fenómeno genético común en el proceso de envejecimiento, sino que también puede estar más directamente relacionada con la formación y el desarrollo del cáncer. Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Arizona encontró que el grado de pérdida del cromosoma Y en un tejido cambia significativamente con la distancia al tejido canceroso. Cuanto más cerca del área del tumor, más grave es la pérdida del cromosoma Y. Este fenómeno puede proporcionar un nuevo biomarcador para la identificación temprana del cáncer.
El cromosoma Y en sí es un cromosoma relativamente pequeño en el genoma humano y contiene sólo unas pocas docenas de genes. Además de participar en procesos como la determinación del sexo masculino y la producción de esperma, muchos genes del cromosoma Y no participan directamente en las actividades fisiológicas diarias del cuerpo humano como una gran cantidad de genes de otros cromosomas. Por lo tanto, en el pasado, la comunidad científica creía que la pérdida gradual del cromosoma Y en algunas células de hombres adultos podría ser simplemente un cambio genético con impacto limitado durante el proceso de envejecimiento.
Pero en los últimos años, cada vez más estudios han descubierto que la situación puede no ser tan simple. Alrededor del 40% de los hombres de 70 años han perdido parte de su tejido corporal; a los 90 años, esta proporción se acerca al 60%. Debido a que no todas las células del cuerpo pierden el cromosoma Y al mismo tiempo, pero algunas células sufren este cambio, el cuerpo humano formará un estado de "mosaico": diferentes células de la misma persona pueden tener cromosomas XY normales, o puede que solo quede el cromosoma X.
Este fenómeno se denomina "pérdida del cromosoma Y en mosaico", o mLOY en inglés. Estudios anteriores han encontrado que el mLOY se asocia estadísticamente con una variedad de problemas de salud, incluida la enfermedad renal crónica, la fibrosis tisular y un mayor riesgo de infección grave por COVID-19. En los últimos años, los científicos han observado con frecuencia la pérdida del cromosoma Y en el carcinoma de células renales y en los tejidos del cáncer de esófago, por lo que comenzaron a estudiar más a fondo si se trata simplemente de un fenómeno que acompaña a la formación del cáncer o si puede estar implicado en su desarrollo.
Esta vez el equipo de investigación analizó aproximadamente 1000 muestras de tejido de más de 400 donantes masculinos. Las muestras cubrieron 11 órganos principales y también incluyeron tejido normal, tejido precanceroso y tejido tumoral maligno. De este modo, los investigadores establecieron un mapa del grado de pérdida del cromosoma Y y de los cambios en la expresión genética en diferentes estados de los tejidos.
Los resultados muestran que la pérdida del cromosoma Y no es simplemente un estado de "sí o no" en los tejidos cancerosos, sino más bien un gradiente continuo. El grado de pérdida del cromosoma Y en los tejidos normales es relativamente bajo, aumenta aún más después de ingresar a áreas precancerosas y es más evidente en tumores malignos y tejidos cercanos.
Los investigadores describen este fenómeno como una colina que se va haciendo cada vez más pronunciada: cuanto más cerca está el tejido del cáncer, más grave se vuelve la pérdida del cromosoma Y. Este descubrimiento cambia parte de la comprensión anterior de la relación entre mLOY y el cáncer, porque sugiere que la pérdida del cromosoma Y puede no sólo ocurrir dentro de las células tumorales ya formadas, sino que puede afectar el entorno tisular más amplio que rodea al tumor.
Los investigadores también midieron más a fondo la actividad transcripcional de los genes en los tejidos. Los resultados muestran que cuantos más cromosomas Y retiene un tejido, mayor es generalmente la expresión de genes relacionados con el cromosoma Y. Esto muestra que los cambios en la cantidad de cromosomas Y pueden no ser marcadores puramente genéticos, sino que pueden cambiar directamente la actividad genética de las células.
El equipo de investigación cree que este cambio puede formar el llamado "efecto de campo". En otras palabras, cuando algunas células de tejido pierden gradualmente su cromosoma Y, la expresión de genes relacionados y el estado celular cambian. Este efecto puede extenderse al entorno del tejido circundante, haciendo que más células sean más susceptibles al cáncer.
Investigaciones anteriores han encontrado gradientes similares entre el grado de pérdida del cromosoma Y y la gravedad de otras enfermedades. Por ejemplo, entre los pacientes con insuficiencia cardíaca, aquellos con una pérdida más significativa del cromosoma Y tienen más probabilidades de desarrollar problemas cardiovasculares. En conjunto, estos estudios sugieren que el mLOY puede no ser un fenómeno genético relacionado con la edad completamente inofensivo.
Basándose en resultados de investigaciones anteriores, los investigadores especularon que la pérdida continua del cromosoma Y puede provocar inflamación local y cambiar aún más el estado biológico del tejido, facilitando que las células entren en un entorno propicio para la formación de cáncer. Sin embargo, este mecanismo sigue siendo una hipótesis de investigación y no se puede demostrar que la pérdida del cromosoma Y en sí sea la causa directa del cáncer.
El hallazgo realmente importante de este estudio es que existe una clara asociación espacial entre la pérdida del cromosoma Y y los tumores. A medida que el tejido se acerca al tumor, el grado de pérdida del cromosoma Y aumenta gradualmente. Los investigadores creen que este "gradiente" puede convertirse en el futuro en una pista auxiliar para que los médicos determinen si hay un potencial tumor en el tejido.
Dan Theodorescu, oncólogo urólogo de la Universidad de Arizona y autor principal del artículo de investigación, dijo que si este patrón se confirma en investigaciones futuras, los médicos podrían detectar en el futuro tumores pequeños que no se detectan directamente mediante biopsias de rutina al detectar el grado de pérdida del cromosoma Y en el tejido.
Esto es particularmente valioso para el diagnóstico del cáncer. La biopsia tradicional se basa en extraer una pequeña porción de tejido del paciente para su análisis patológico. Si el tumor es muy pequeño o la ubicación de la muestra no cubre el tumor, es posible que se pase por alto el diagnóstico. Si la pérdida del cromosoma Y refleja cambios que ocurren en el tejido que rodea un tumor, en teoría podría servir como una "señal de advertencia" adicional para ayudar a los médicos a determinar si un área merece más pruebas.
Sin embargo, los investigadores actualmente no creen que la pérdida del cromosoma Y pueda usarse directamente como método de diagnóstico del cáncer, ni han demostrado que todos los hombres que desarrollan mLOY desarrollarán cáncer. La pérdida del cromosoma Y en sí es muy común con la edad y el desarrollo del cáncer está influenciado por una combinación de factores genéticos, ambientales y de estilo de vida. Por lo tanto, la comprensión actual más precisa es que el mLOY puede ser un marcador biológico relacionado con el riesgo de cáncer en lugar de un predictor definitivo de cáncer.
Los resultados de la investigación fueron publicados en la revista "JCI Insight". El equipo de investigación aún necesita realizar una verificación con más muestras y diferentes tipos de cáncer en el siguiente paso, y confirmar aún más si la pérdida del cromosoma Y es una de las causas del desarrollo del cáncer o un resultado del proceso de carcinogénesis. Si este gradiente espacial resulta tener un valor diagnóstico estable, un cambio cromosómico que originalmente se pensaba que era concomitante con el envejecimiento podría convertirse en una pista importante en la búsqueda de cáncer temprano en el futuro.
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