Resumen:
Investigadores de la Universidad de Stanford en Estados Unidos han completado un experimento histórico: trasplantaron organoides corticales cultivados a partir de células madre humanas a un ratón genéticamente modificado en el que parte del tejido cerebral no logró desarrollarse normalmente, estableciendo conexiones extensas y estables entre el tejido neural humano y el sistema nervioso en desarrollo del ratón. Los resultados experimentales mostraron que el tejido humano trasplantado no sólo continuó creciendo en los ratones, sino que también formó conexiones neuronales con el cerebro y la médula espinal del ratón y permaneció activo mientras los animales estaban despiertos.
La investigación fue publicada en la revista Nature. Los investigadores creen que se espera que este método de colocar organoides del cerebro humano en el sistema nervioso de animales vivos se convierta en una nueva herramienta para estudiar el desarrollo del cerebro humano, las enfermedades neurológicas y el tratamiento personalizado. También permitirá a los científicos observar por primera vez cómo crece, se conecta y funciona el tejido neuronal humano en un entorno fisiológico más cercano al real.
En los últimos años, el uso de células madre humanas para cultivar organoides tridimensionales se ha convertido en una tecnología importante en la investigación biomédica. Los investigadores pueden utilizar organoides para simular tejidos humanos como el cerebro, el hígado y la piel para estudiar los mecanismos de las enfermedades, observar los procesos de desarrollo de los tejidos y probar fármacos. Sin embargo, después de todo, los organoides en placas de laboratorio son solo un modelo de tejido relativamente aislado, que carece del complejo suministro de sangre, conexiones neuronales e interacciones entre diferentes órganos en el cuerpo humano real, por lo que todavía existen limitaciones obvias en el estudio de algunas enfermedades complejas.
El trasplante de organoides a animales vivos podría resolver algunos de estos problemas, pero investigaciones anteriores también encontraron una limitación importante. El tejido cerebral humano no se desarrolla al mismo ritmo que el de los roedores, y si los organoides corticales humanos se implantaran directamente en el cerebro de un ratón o rata con desarrollo normal, el sistema nervioso del animal huésped podría madurar rápidamente, limitando el espacio para que el tejido humano continúe creciendo y construyendo conexiones complejas.
Por lo tanto, el equipo de investigación de la Universidad de Stanford utilizó un modelo de ratón especial. Diseñaron genéticamente ratones para que carecieran de partes del tejido necesario para formar el hipocampo y la corteza externa del cerebro, dejando suficiente espacio para los organoides corticales humanos trasplantados. De esta manera, el tejido neuronal humano puede seguir creciendo a medida que se desarrolla el cerebro del ratón y conectarse con el sistema nervioso del huésped de una forma más natural.
Luego, los investigadores trasplantaron organoides corticales cultivados a partir de células madre humanas en el cerebro de estos ratones. Los resultados mostraron que el tejido humano no sólo sobrevivió sino que también continuó expandiéndose en los ratones, llegando a representar aproximadamente el 92% del tejido cortical del ratón. Esta escala es mucho más alta de lo que normalmente se logra en los experimentos tradicionales de trasplante de organoides.
Más importante aún, estos tejidos neuronales humanos no se convirtieron en un "órgano enchufable" independiente del cerebro del ratón. Utilizando etiquetas fluorescentes, los investigadores observaron que las neuronas de los organoides humanos extendían numerosas neuritas al tejido neural del ratón y establecían conexiones con el sistema nervioso del huésped. Al mismo tiempo, la detección de actividad eléctrica también reveló el intercambio de señales neuronales entre el tejido humano y el cerebro del ratón.
Los experimentos también muestran que esta conexión ya tiene algunas funciones. Después de observar el comportamiento de movimiento de los ratones, los investigadores descubrieron que el tejido neural humano trasplantado puede afectar la actividad motora de las extremidades del ratón, lo que significa que el tejido humano no sólo existe pasivamente en el cerebro del ratón, sino que participa hasta cierto punto en la función del sistema nervioso del huésped.
Bryce Vissel, neurocientífico del Hospital St. Vincent que no participó en el estudio, cree que los resultados pueden proporcionar nuevas vías de investigación para desarrollar tratamientos específicos para cada paciente para enfermedades neurológicas. Dijo que el tejido humano trasplantado pudo conectarse al cerebro y la médula espinal del ratón y permanecer activo mientras los animales estaban despiertos, lo que abrió nuevas posibilidades para futuras investigaciones sobre cómo reparar cerebros enfermos.
Sin embargo, este experimento también plantea cuestiones éticas obvias. De hecho, los investigadores han creado un sistema nervioso híbrido compuesto de tejido nervioso humano y de ratón. A medida que el tejido humano representa una proporción cada vez mayor en el animal huésped y se vuelve más maduro, cómo juzgar si este animal tiene capacidades neurológicas diferentes a las de los ratones comunes se ha convertido en un problema inevitable.
Vissel cree que el experimento de seguimiento verdaderamente decisivo es mejorar o inhibir activamente el tejido neuronal humano trasplantado y luego observar si la percepción, la capacidad de aprendizaje o el comportamiento del ratón cambian en consecuencia. Si estas capacidades en ratones cambian en respuesta a la actividad del tejido humano, significaría que el tejido neural humano ya está causalmente involucrado en las propias capacidades del animal.
Adeel Razi, neurocientífico computacional de la Universidad de Monash, también cree que a medida que la madurez, la escala y la integración funcional de los tejidos trasplantados en el futuro continúen aumentando con el sistema nervioso animal, las cuestiones éticas relacionadas serán cada vez más prominentes. Él cree que la verdadera cuestión digna de estudio no es simplemente determinar "si el cerebro del ratón se ha humanizado", sino observar cómo cambiarán los métodos de cálculo neuronal de las células cerebrales humanas después de que se desarrollen y aprendan en un entorno animal distinto del humano.
El equipo de investigación afirmó que este experimento cumplió con las regulaciones éticas y los requisitos de seguridad actualmente aplicables. Sin embargo, los investigadores también señalaron claramente que si se quiere aumentar aún más en el futuro la proporción de tejido neuronal humano en el cerebro del ratón, o si el tejido humano trasplantado se hace más maduro, se deben establecer las normas éticas correspondientes de antemano, en lugar de abordar pasivamente estos problemas una vez que la tecnología madure.
A pesar de las controversias éticas, esta tecnología todavía tiene un gran valor de investigación médica. Los investigadores esperan utilizar este modelo que combina tejido cerebral humano con animales vivos para estudiar más profundamente el proceso de desarrollo del cerebro humano y explorar cómo utilizar las propias células de los pacientes para hacer crecer tejido neuronal y desarrollar tratamientos más personalizados. En el futuro, estos modelos también podrán usarse para estudiar enfermedades neurológicas y ayudar a los científicos a buscar cambios biológicos relacionados con la enfermedad antes de que los pacientes desarrollen síntomas obvios.
La importancia de este estudio es que supera aún más las limitaciones de los organoides cerebrales tradicionales. En el pasado, los científicos sólo podían observar una masa relativamente aislada de tejido neural humano en una placa de Petri. Ahora, los organoides del cerebro humano pueden continuar desarrollándose en el entorno cerebral de los animales vivos y formar conexiones funcionales reales con el sistema nervioso del huésped. A medida que las tecnologías relevantes sigan desarrollándose, hasta qué punto el tejido neural humano puede desarrollarse en animales y cómo debe definirse éticamente este sistema nervioso híbrido se convertirán en cuestiones importantes que deberán abordarse en futuras investigaciones en neurociencia.
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