Resumen:
Los científicos están explorando una nueva estrategia prometedora contra la malaria: reutilizar medicamentos y sus derivados desarrollados originalmente para el tratamiento del cáncer para atacar al parásito de la malaria. Investigadores de la Universidad de São Paulo en Brasil descubrieron recientemente que un grupo de compuestos derivados de medicamentos antitumorales pueden matar simultáneamente a Plasmodium falciparum en diferentes etapas del ciclo de vida en condiciones de laboratorio, incluida tanto la etapa sanguínea que causa síntomas en los pacientes como la etapa de gametocitos responsable de la transmisión a los mosquitos.
La importancia de este estudio es que los tratamientos globales contra la malaria se enfrentan actualmente a un problema cada vez más grave de resistencia a los medicamentos. Plasmodium falciparum es uno de los principales patógenos responsables de la malaria grave y de la mayoría de las muertes por malaria en humanos. Hace tiempo que ha surgido resistencia a medicamentos tradicionales como la cloroquina, y también se ha extendido la resistencia a la terapia combinada con artemisinina, que es el núcleo del tratamiento actual. Por lo tanto, encontrar fármacos antipalúdicos con nuevos mecanismos de acción se ha convertido en un foco de investigación.
El patógeno de la malaria no es un microorganismo con una estructura fija, sino que cambia constantemente su ciclo de vida entre el cuerpo humano y los mosquitos. Después de infectar el cuerpo humano, los parásitos de la malaria ingresarán a los glóbulos rojos y se reproducirán en grandes cantidades. Esta etapa hará que el paciente experimente síntomas típicos como fiebre periódica y escalofríos. Posteriormente, una porción del parásito Plasmodium se transforma en gametocitos. Cuando un mosquito succiona la sangre que transporta estos gametocitos, el parásito puede continuar desarrollándose dentro del mosquito y transmitirse a otros mediante la siguiente picadura.
Por lo tanto, un fármaco que ataque tanto la etapa que causa la enfermedad como la etapa responsable de la transmisión en el cuerpo podría, en teoría, no solo tratar a los pacientes que ya están infectados, sino también reducir la propagación de la malaria en la población.
Esta vez, un equipo de investigación de la Facultad de Farmacia de la Universidad de São Paulo buscó un avance en el mecanismo de acción de los medicamentos contra el cáncer. Eligieron un fármaco antitumoral como estructura básica y sintetizaron 14 compuestos relacionados y los probaron en parásitos Plasmodium falciparum cultivados en laboratorio.
Los resultados mostraron que algunos de los compuestos eran eficaces para matar al parásito Plasmodium que se reproduce asexualmente. Esta es la etapa en la que los parásitos Plasmodium se multiplican rápidamente en los glóbulos rojos humanos y causan síntomas de enfermedades, por lo que la actividad en esta etapa significa que estos compuestos tienen el potencial de desarrollarse aún más como terapéuticos.
Lo que es aún más notable es que estos compuestos también tienen un efecto sobre los gametocitos. Los gametocitos no causan directamente los síntomas clásicos como lo hacen los parásitos Plasmodium asexuales dentro de los glóbulos rojos, pero son una etapa crítica en la transmisión de Plasmodium de humanos a mosquitos. Si el medicamento puede eliminar los gametocitos del cuerpo del paciente, puede reducir la probabilidad de que los mosquitos contraigan infección después de alimentarse de sangre, reduciendo así la transmisión de enfermedades.
La razón por la que los investigadores pensaron en utilizar medicamentos contra el cáncer es que, aunque las células cancerosas y los parásitos de la malaria son tipos de organismos completamente diferentes, ambos tienen una característica común en la investigación de medicamentos: ambos son altamente dependientes de proteínas quinasas específicas.
Las proteínas quinasas son un tipo de enzima responsable de regular las actividades proteicas dentro de las células y participan en la división celular, el crecimiento, el metabolismo y una gran cantidad de otras actividades vitales. Dado que las células cancerosas suelen tener capacidades de proliferación anormalmente fuertes, las proteínas quinasas han sido durante mucho tiempo un objetivo importante para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Un gran número de inhibidores de quinasas han entrado en la práctica clínica para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer.
Plasmodium también posee una gran cantidad de proteínas quinasas que son fundamentales para su propia supervivencia. Por lo tanto, a los investigadores se les ocurrió una idea: si un medicamento contra el cáncer puede inhibir ciertas quinasas, entonces podría rediseñarse para atacar las quinasas del parásito de la malaria.
De hecho, esta dirección de investigación ha acumulado bastante investigación básica. Los científicos han descubierto previamente que algunos medicamentos contra el cáncer, incluidos los inhibidores de mTOR, pueden interferir con la proteína quinasa del parásito de la malaria. Por ejemplo, el fármaco anticancerígeno sapanisertib ha demostrado actividad antipalúdica en experimentos con animales, y los estudios sobre sus derivados también han demostrado actividad contra quinasas importantes como Plasmodium PI4Kβ y PKG.
Otro estudio encontró que un compuesto diseñado originalmente para las proteínas quinasas humanas puede inhibir eficazmente Plasmodium falciparum y puede funcionar interfiriendo con el proceso de desintoxicación del hemo producido después de que Plasmodium digiere la hemoglobina de los glóbulos rojos. Esto muestra que "reutilizar los medicamentos contra el cáncer" no es sólo una idea teórica, sino que ha formado una dirección en constante expansión de la investigación y el desarrollo de medicamentos.
Sin embargo, esta última investigación de la Universidad de São Paulo aún se encuentra en una etapa muy temprana. La limitación más crítica es que los investigadores sólo han realizado experimentos en un entorno de cultivo in vitro y no han demostrado que los compuestos puedan tratar de forma segura y eficaz a personas infectadas con malaria.
Esta distinción es muy importante. Los medicamentos contra el cáncer generalmente están diseñados para atacar las células tumorales que proliferan rápidamente en el cuerpo humano, por lo que sus efectos farmacológicos suelen ser relativamente fuertes y también pueden afectar a las células humanas normales. Incluso si un compuesto es capaz de matar los parásitos de la malaria en una placa de Petri, se debe demostrar que puede llegar al parásito en concentraciones suficientes en el cuerpo humano sin ser inaceptablemente tóxico para los humanos.
Los investigadores observaron algunas señales alentadoras en sus experimentos. Algunos compuestos mantienen la actividad anti-Plasmodium al tiempo que reducen su toxicidad para las células humanas. Esto significa que al optimizar aún más la estructura molecular, puede ser posible mejorar la selectividad del fármaco contra Plasmodium, haciéndolo más probable que ataque parásitos en lugar de células humanas.
Sin embargo, todavía no es posible juzgar si estos compuestos son realmente seguros. Los experimentos con células in vitro sólo pueden proporcionar una base de detección temprana. En última instancia, se necesitan experimentos con animales y posteriores ensayos clínicos en humanos para determinar su toxicidad, farmacocinética, dosis efectiva y efecto terapéutico real.
Otro punto fuerte de este estudio es el posible efecto "en múltiples etapas". Si un fármaco puede actuar tanto en la etapa asexual como en la etapa de gametocitos de Plasmodium, puede tener la doble función de tratar y bloquear la transmisión. Además, si en el futuro se pueden diseñar medicamentos que actúen sobre múltiples objetivos clave de Plasmodium al mismo tiempo, también se podría reducir la posibilidad de que el parásito desarrolle resistencia a los medicamentos a través de una sola mutación.
Sin embargo, los efectos multiobjetivo también significan que el desarrollo de fármacos debe ser más cauteloso, porque el cuerpo humano también tiene una gran cantidad de proteínas quinasas. Los medicamentos contra el cáncer funcionan en gran medida porque pueden interferir poderosamente con las vías de señalización celular. Por lo tanto, cómo hacer que los nuevos compuestos antipalúdicos actúen preferentemente sobre los parásitos de la malaria en lugar de sobre los humanos es un problema que debe resolverse en el futuro proceso de optimización de fármacos.
En la actualidad, esta investigación es más adecuada para ser considerada una nueva ruta de desarrollo de fármacos, en lugar de la aparición de un "fármaco anticancerígeno" que pueda usarse directamente para tratar la malaria. Lo que es realmente valioso es que en lugar de empezar desde cero para encontrar moléculas químicas completamente desconocidas, los científicos pueden utilizar la riqueza de información estructural y compuesta acumulada durante décadas de desarrollo de fármacos contra el cáncer para encontrar candidatos a fármacos que se dirijan a procesos biológicos clave del parásito de la malaria.
Si experimentos con animales y estudios clínicos posteriores pueden demostrar que algunos de estos compuestos tienen buena seguridad y efectos antipalúdicos, entonces se espera que esta ruta de "reutilización de medicamentos + optimización molecular" acorte el tiempo para que los nuevos medicamentos antipalúdicos pasen del descubrimiento de laboratorio a la práctica clínica. Ante la continua evolución de la resistencia a los medicamentos de los parásitos de la malaria, esta estrategia de utilizar los resultados de la investigación y el desarrollo de medicamentos para otras enfermedades para encontrar nuevas armas también puede convertirse en un complemento importante para el desarrollo de medicamentos contra la malaria en el futuro.
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