Utilizando una nueva herramienta de neuroimagen, los investigadores han descubierto evidencia que ayuda a explicar cómo funcionan los medicamentos antidepresivos y por qué tardan semanas en surtir efecto. En las últimas décadas, los antidepresivos más utilizados han sido una clase de medicamentos llamados ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina). Esta clase de fármacos aumenta los niveles del neurotransmisor serotonina en el cerebro, un mecanismo a través del cual se cree que los antidepresivos producen beneficios para la salud mental.

Sin embargo, la llamada "teoría de la depresión basada en la serotonina" ha sido motivo de debate entre los científicos durante años. En 2022, una gran revisión publicada en la revista Nature concluyó que los ISRS se recetan en exceso y no hay evidencia convincente de que los niveles bajos de serotonina sean la causa fundamental de la enfermedad mental depresiva.

Un problema con la teoría de la depresión de la serotonina es que si los niveles bajos del neurotransmisor son la causa del trastorno del estado de ánimo, los ISRS deberían aliviar los síntomas con relativa rapidez. El medicamento actúa casi de inmediato, pero se sabe que generalmente los pacientes tardan al menos de cuatro a seis semanas en empezar a sentir los efectos.

Entonces, ¿por qué los antidepresivos ISRS tardan tanto en empezar a funcionar?

La hipótesis predominante es que los niveles elevados de serotonina inducen efectos posteriores de la neuroplasticidad y es este mecanismo el que, en última instancia, conduce a mejoras en el estado de ánimo y el rendimiento cognitivo en el transcurso de semanas. Por supuesto, probar esta hipótesis ha sido un desafío porque hasta hace poco, estudiar la neuroplasticidad en humanos vivos era casi imposible.

La profesora Gitte Knudsen del Hospital Universitario de Copenhague dijo en un correo electrónico a New Atlas: "Muchos científicos han especulado que la neuroplasticidad es un impulsor de los efectos antidepresivos, pero esta especulación se basa principalmente (totalmente) en estudios en animales, donde se dudaría si esta especulación se aplicaría a los humanos. Con la nueva herramienta (función de neuroimagen SV2A), estamos interesados ​​en saber si este mecanismo se puede encontrar en cerebros sanos".

Las herramientas desarrolladas recientemente utilizan la tomografía por emisión de positrones (PET) para medir los niveles de una proteína llamada glicoproteína 2A de vesículas sinápticas (SV2A) en regiones específicas del cerebro. Se ha demostrado que esta proteína es un sustituto eficaz de la densidad sináptica. Básicamente, cuanto más altos sean los niveles de SV2A, mayor será la neuroplasticidad.

Knudson y sus colegas reunieron a 32 sujetos sanos para el experimento. Aproximadamente la mitad de los sujetos recibieron una dosis diaria de escitalopram, un ISRS común, y la otra mitad recibió un placebo. De tres a cinco semanas después, se escaneó a cada sujeto para determinar la densidad de SV2A en el hipocampo y la neocorteza, áreas críticas para los procesos cognitivos y emocionales.

Los resultados preliminares son decepcionantes. Los investigadores no pudieron identificar ninguna diferencia estadísticamente significativa en la densidad de SV2A entre los grupos de ISRS y placebo. Sin embargo, tras una inspección más cercana, surgió en los datos un interesante efecto dependiente del tiempo.

Los sujetos con escitalopram a los que se les tomaron imágenes cerca de las cinco semanas tenían una densidad de SV2A significativamente mayor en comparación con los sujetos con escitalopram a los que se les tomaron imágenes alrededor de las tres o cuatro semanas. Knutson cree que este hallazgo proporciona pistas sobre cómo funcionan los fármacos antidepresivos y por qué tardan al menos un mes en surtir efecto.


"En primer lugar, esto muestra que los ISRS aumentan la densidad sináptica en áreas del cerebro que están fuertemente asociadas con la depresión", dijo Knutson. "Esto sugiere, en parte, que la densidad sináptica en el cerebro puede estar relacionada con la forma en que funcionan estos antidepresivos, lo que nos proporcionaría un objetivo para desarrollar nuevos fármacos antidepresivos. En segundo lugar, nuestros datos muestran que las sinapsis tardan semanas en formarse, lo que explica por qué los efectos de estos fármacos tardan un tiempo en aparecer".

Aparte de un pequeño estudio sobre ketamina, esta es la primera vez que se investiga en humanos el efecto de un fármaco sobre los niveles de SV2A. Quizás lo más interesante sean las implicaciones de estos hallazgos para otros investigadores que estudian la relación entre los trastornos del estado de ánimo y la neuroplasticidad.

Un estudio reciente realizado por Knutson y sus colegas utilizó la misma novedosa técnica de imágenes para observar los niveles de SV2A en cerebros de cerdo después de una dosis única de drogas psicodélicas. El estudio encontró que la densidad sináptica del hipocampo aumentó significativamente 24 horas después de tomar el fármaco. Esto sugiere que tanto los ISRS como la nueva ola de antidepresivos psicodélicos pueden tener efectos beneficiosos a través de mecanismos similares. Knutson señaló que la clave para futuras investigaciones será garantizar que las imágenes PET se realicen en el momento adecuado para descubrir el efecto del fármaco sobre los niveles de SV2A.

"¿Podemos determinar el mejor momento para realizar exploraciones de seguimiento después de tomar psicodélicos?" añadió Knudsen. "Esta será una pregunta muy similar a nuestros datos sobre escitalopram, pero también es importante asegurarnos de captar la señal en el momento adecuado".

Los nuevos hallazgos no son de ninguna manera el final del debate sobre la hipótesis de la serotonina en la depresión, pero sí proporcionan pistas tentadoras para futuras investigaciones sobre los efectos neuroplásticos de las drogas en los trastornos del estado de ánimo. Nuevas herramientas como las imágenes de SV2A están brindando a los científicos nuevos conocimientos sobre cómo funcionan realmente los medicamentos que hemos usado durante décadas.

El nuevo estudio fue publicado en la revista Molecular Psychiatry.