Los investigadores han obtenido nuevos conocimientos sobre un ARN circular en las células cerebrales que en gran medida se pasa por alto y el papel clave que desempeña en enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson. Además de aportar información valiosa sobre los mecanismos moleculares de estas enfermedades, sus hallazgos abren la puerta al desarrollo de pruebas diagnósticas y tratamientos.
A diferencia del ARN lineal, el ARN circular (ARNcirc) tiene una estructura de bucle cerrado sin extremos libres. Los científicos han descartado durante mucho tiempo los ácidos ribonucleicos circulares (ARNcirc) por considerarlos de poco impacto, y solo recientemente se han estudiado en profundidad, particularmente por su papel en la salud del cerebro.
En un nuevo estudio, investigadores del Brigham and Women's Hospital de Boston identificaron y catalogaron estos misteriosos circRNA y descubrieron que están asociados con propiedades de las células cerebrales y las enfermedades neurodegenerativas de Alzheimer y Parkinson.
Clemens Scherzer, autor correspondiente del estudio, dijo: "El ARN circular ha sido descartado durante mucho tiempo como basura, pero creemos que juega un papel importante en la programación de las células cerebrales humanas y las sinapsis. Descubrimos que estos ARN circulares se producen en grandes cantidades en las células cerebrales, incluidas las asociadas con las enfermedades de Parkinson y Alzheimer".
Los investigadores recolectaron células neuronales y no neuronales (para comparar) de 190 cerebros humanos post mortem y utilizaron la secuenciación de ARN total para mapear el código genético en los ARN circulares de las células.
Descubrieron que el 61% de los circRNA sinápticos estaban asociados con enfermedades cerebrales. En particular, observaron 4834 circRNA personalizados según las propiedades celulares de las neuronas dopaminérgicas y las neuronas piramidales y enriquecidos en vías sinápticas. Las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo controlan el movimiento, las emociones y la motivación, mientras que las neuronas piramidales de la corteza temporal desempeñan funciones importantes en la memoria y el lenguaje.
"Sorprendentemente, son los ARN circulares y no los lineales producidos por estas ubicaciones de genes los que determinan la identidad de las neuronas", dijo Dong Xianjun, primer autor del estudio. "La diversidad de ARN circular proporciona información específica del tipo de célula finamente sintonizada que no puede explicarse por los ARN lineales correspondientes del mismo gen".
Se sabe que la degeneración de la dopamina y de las neuronas piramidales desempeña un papel en el desarrollo de enfermedades neurológicas. Después de profundizar más, los investigadores encontraron que el 29% de los genes relacionados con la enfermedad de Parkinson y el 12% de los relacionados con la enfermedad de Alzheimer producían ARNcirc. Descubrieron que la expresión de un circRNA especial producido por el gen DNAJC6 de la enfermedad de Parkinson en las neuronas de dopamina se reducía antes de que aparecieran los síntomas.
A nivel mundial, descubrieron que los genes asociados con diferentes estados patológicos producen ARNcirc. Los genes relacionados con la adicción producen preferentemente circRNA en las neuronas de dopamina, los genes relacionados con el autismo producen circRNA en las neuronas piramidales y el cáncer produce circRNA en células no neuronales.
Sus hallazgos resaltan el uso potencial de los circRNA. "Los circRNA de origen natural tienen el potencial de servir como biomarcadores para células cerebrales específicas, asociadas con etapas tempranas y prodrómicas de la enfermedad", dijo Scherzer. "Los ARN circulares no se descomponen fácilmente, lo que los convierte en una potente herramienta de elaboración de informes y terapéutica. Pueden reescribirse sintéticamente y utilizarse como futuros medicamentos de ARN digitales".
Las investigaciones actuales aún no comprenden completamente cómo esta compleja maquinaria de ARN especifica la identidad neuronal y sináptica. Se necesita más investigación sobre cómo funcionan los circRNA y los reguladores genéticos que gobiernan su comportamiento.
Sin embargo, este estudio proporciona el análisis más completo del ARN circulante en las células del cerebro humano hasta la fecha.
"El descubrimiento de los ARN circulares ha cambiado nuestra comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen a las enfermedades neurodegenerativas", afirmó Dong. "Los ARN circulares son más duraderos que los lineales y tienen potencial como terapias de ARN y biomarcadores de ARN".
La investigación fue publicada en la revista Nature Communications.