Cada célula del cerebro humano contiene la misma secuencia de ADN, pero en diferentes tipos de células, se copian diferentes genes en hebras de ARN que sirven como modelo para las proteínas. Los cambios resultantes en cuanto a qué proteínas están presentes, en qué células y en qué niveles, dan lugar a una enorme diversidad en los tipos de células cerebrales y la complejidad del cerebro. Comprender qué células dependen de qué secuencias de ADN para funcionar es fundamental no sólo para comprender cómo funciona el cerebro, sino también para comprender cómo las mutaciones del ADN conducen a enfermedades cerebrales y cómo tratarlas.
Representación abstracta de la diversidad celular en el cerebro. Los núcleos individuales están coloreados con los tonos brillantes de los gráficos t-SNE utilizados en los análisis epigenómicos para distinguir los tipos de células cerebrales individuales. La capa de color de fondo representa los factores ambientales locales que afectan la función celular en cada región del cerebro. Fuente: Michael Nunn
Margarita Behrens, profesora de investigación en el Laboratorio de Neurobiología Computacional Salk, es co-investigadora principal del nuevo trabajo. En 2020, Eck y Behrens dirigieron al equipo de Salk para analizar 161 tipos de células en el cerebro de un ratón basándose en marcas químicas de metilo en el ADN, que indican cuándo se activan o desactivan los genes. Esta regulación del ADN se llama metilación y es una capa de identidad celular.
En el nuevo artículo, los investigadores utilizaron la misma herramienta para determinar los patrones de metilación del ADN en más de 500.000 células cerebrales en 46 regiones del cerebro de tres donantes de órganos masculinos adultos sanos. Los cerebros de los ratones son esencialmente los mismos en todos los animales y contienen alrededor de 80 millones de neuronas, mientras que los cerebros humanos varían aún más y contienen alrededor de 80 mil millones de neuronas.
"Pasar de ratones a humanos fue un gran salto y presentó algunos desafíos técnicos que tuvimos que superar", dijo Behrens. "Pero pudimos adaptar lo que descubrimos en ratones y aún así obtener resultados de muy alta calidad en el cerebro humano".
Al mismo tiempo, los investigadores también utilizaron una segunda técnica, analizando la estructura tridimensional de las moléculas de ADN en cada célula, para obtener más información sobre qué secuencias de ADN se utilizan activamente. Las regiones de ADN expuestas son más fácilmente accesibles para las células que el ADN estrechamente plegado.
"Esta es la primera vez que observamos estas estructuras genómicas dinámicas en un nivel completamente nuevo de granularidad del tipo de células cerebrales y cómo podrían regular qué genes están activos en qué tipos de células", dijo Jingtian Zhou, coautor del nuevo artículo e investigador postdoctoral en el laboratorio de Ecker.
Otros grupos de investigación, cuyo trabajo también se publica en este número especial de Science, utilizaron células de los mismos tres cerebros humanos para probar sus técnicas de elaboración de perfiles celulares, incluido un grupo dirigido por Bing Ren de la Universidad de California en San Diego, quien también fue coautor del estudio de Eck y Behrens. El grupo de investigación de Ren ha descubierto vínculos entre tipos específicos de células cerebrales y trastornos neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la enfermedad de Alzheimer y el trastorno depresivo mayor. Además, el equipo desarrolló modelos de aprendizaje profundo de inteligencia artificial que pueden predecir el riesgo de estas enfermedades.
Otros grupos de la colaboración global se centran en medir los niveles de ARN para clasificar las células en subtipos. Basándose en estudios de ADN realizados por los equipos de Eck y Behrens, los equipos encontraron un alto grado de correspondencia entre qué genes se activan y qué genes se transcriben en ARN en cada región del cerebro.
Debido a que el nuevo estudio de Salk pretendía ser un estudio piloto para probar la efectividad de estas técnicas en el cerebro humano, los investigadores dijeron que aún no pueden sacar conclusiones sobre cuántos tipos de células podrían encontrarse en el cerebro humano o cómo esos tipos difieren entre ratones y humanos.
"La posibilidad de descubrir tipos de células únicos en humanos que no vemos en ratones es realmente emocionante", dijo Wei Tian, primer autor del nuevo artículo y científico del laboratorio de Ecker. "Hemos logrado avances sorprendentes, pero aún quedan más preguntas por hacer".
En 2022, la Iniciativa Cerebral de los Institutos Nacionales de Salud (Iniciativa NIHBrain) lanzó una nueva Red Atlas Celular de la Iniciativa Cerebral (Red Atlas Celular de la Iniciativa BRAIN, BICAN), que será una continuación del trabajo de BICCN. En Salk, un nuevo Centro para el Atlas Multiómico de Células Cerebrales Humanas, financiado por BICAN, tiene como objetivo estudiar células de más de una docena de cerebros humanos y plantear preguntas sobre cómo cambia el cerebro durante el desarrollo, a lo largo de la vida y en las enfermedades. Eck dijo que estudiar más cerebros con más detalle allanará el camino hacia una mejor comprensión de cómo ciertos tipos de células cerebrales fallan en trastornos y enfermedades cerebrales: "Queremos obtener una comprensión integral del cerebro a lo largo de la vida de una persona para que podamos identificar exactamente cuándo, cómo y qué tipos de células fallan en respuesta a una enfermedad y potencialmente prevenir o revertir estos cambios dañinos".